Warum Es So Schwer Ist, Antivirale Medikamente Gegen COVID Und Andere Krankheiten Herzustellen

2023 Autor: Peter Bradberry | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 22:30

Antibiotika gibt es zuhauf, aber Medikamente zur Virusbekämpfung sind schwerer zu bekommen. Glücklicherweise werden Wissenschaftler immer besser darin, sie herzustellen und zu finden.

Die Ärztin Claudette Poole braucht nicht lange, um eine Liste der antiviralen Medikamente abzurasseln, die sie ihren Patienten verschreibt. "Es gibt wirklich nicht sehr viele", sagt Poole, ein Arzt für pädiatrische Infektionskrankheiten an der Universität von Alabama in Birmingham.

Und für Menschen mit Covid-19 gibt es nur einen, der zur Anwendung zugelassen ist: Remdesivir, das nicht Leben zu retten scheint, aber die Genesung bei denen beschleunigt, denen es gut geht. Es ist klar, dass mehr Virostatika schön wären. Warum haben wir sie nicht? Es stellt sich heraus, dass es nicht so einfach ist, sie zu erfinden.

Viren sind auf menschliche Zellmaschinerie angewiesen, um sich selbst zu kopieren. Daher stehen antivirale Designer vor einer Herausforderung: Wie kann das Virus gestoppt werden, ohne das Innenleben gesunder Zellen zu beeinträchtigen? Während Wissenschaftler verschiedene Lösungen für das Problem gefunden haben, bleibt das antivirale Arzneibuch immer noch hinter der Fülle von Antibiotika zurück, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen zur Verfügung stehen.

Wenn Forscher jedoch ihr Wissen über virale Lebenszyklen erweitern, können antivirale Medikamente möglicherweise aufholen. Wissenschaftler planen auch zukünftige Pandemien in der Hoffnung, eine bessere Auswahl an Virostatika zu haben, die sie beim nächsten Mal ausprobieren können.

Hier stehen heute antivirale Medikamente und wie die Liste möglicherweise wächst.

Wie wirken Virostatika?

Ein antivirales Medikament kann jeden der Schritte blockieren, die ein Virus verwendet, um sich selbst zu kopieren. Um seine schmutzige Arbeit zu erledigen, muss sich ein Virus an eine Wirtszelle anlagern, sich hineinschleichen und diese Zelle dazu bringen, virale Gene zu kopieren und virale Proteine herzustellen. Danach müssen die neu hergestellten Viren entkommen, um neue Ziele zu infizieren. Bei jedem Schritt müssen virale Gene oder Proteine mit verschiedenen Wirtsmolekülen interagieren, und jede dieser Wechselwirkungen bietet eine Möglichkeit für antivirale Medikamente. Die Medikamente ahmen häufig diese Wirtsmoleküle nach und wirken als Köder, um den viralen Lebenszyklus zu stören und seine Ausbreitung zu verringern.

Ein üblicher Ansatz besteht darin, das Kopieren von viralen Genen in DNA oder RNA zu stören, um neue virale Genome zu bilden. Viren haben für diese Aufgabe häufig ihre eigenen Versionen von Proteinen, sogenannte Polymerasen. Die Polymerasen fügen dem neuen Genom während des Aufbaus nacheinander einzelne Bausteine hinzu, die als Nukleotide bezeichnet werden.

Zum Beispiel folgt das Medikament Aciclovir, das zur Behandlung von Herpes verwendet wird, diesem Schritt des Kopierens des Genoms. Für die Polymerase des Virus sieht das Medikament wie ein weiterer Baustein aus - ist es aber nicht. Sobald der Köder in den wachsenden Strang gelangt, verhindert er die Zugabe weiterer Nukleotide. Für den Virus ist das Spiel vorbei.

Ein anderes Medikament, Oseltamivir (Tamiflu) gegen Influenza, wirkt im Stadium des viralen Austritts aus der infizierten Zelle. Das Virus verwendet ein Schlüsselprotein namens Neuraminidase, um seinen Ausweg aufzulösen, aber Oseltamivir haftet an der Neuraminidase und verhindert deren Wirkung.

Da Virostatika Viren nicht direkt ausrotten - sie verhindern lediglich, dass sie sich von Zelle zu Zelle oder von Person zu Person ausbreiten -, ist es Sache des körpereigenen Immunsystems, wenn möglich, die bereits vorhandenen Eindringlinge zu beseitigen. Deshalb ist es wichtig, frühzeitig mit der antiviralen Behandlung zu beginnen, während die Viruszahlen niedrig bleiben. "Je schneller Sie das Medikament einnehmen können, desto mehr können Sie die Ausbreitungsfähigkeit des Virus einschränken", sagt der Virologe Mark Heise von der University of North Carolina in Chapel Hill. Tamiflu zum Beispiel wirkt am besten, wenn es innerhalb von 48 Stunden nach den ersten Symptomen eingenommen wird, und hilft den Menschen, sich etwa einen Tag schneller zu erholen.

Warum gibt es so wenige Virostatika?

Die Anzahl der Virostatika ist im Vergleich zur Liste der bakterienbekämpfenden Antibiotika dürftig. Dies ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen.

Zum einen standen Antibiotika an erster Stelle, stellt Erik De Clercq, emeritierter Professor für Biomedizin an der KU Leuven in Belgien, fest. Das erste, Penicillin, wurde 1928 entdeckt und 1940 erstmals bei einem Patienten angewendet. Im Gegensatz dazu wurde das erste antivirale Mittel, Idoxuridin, 1959 als Antikrebsmittel entwickelt, 1961 als blockierend für Viren eingestuft und 1963 zur Behandlung zugelassen Herpesinfektionen des Auges. (De Clercq, führend in der frühen antiviralen Forschung, beschrieb seine wissenschaftliche Reise im Jahresbericht über Pharmakologie und Toxikologie im Jahr 2011.)

Außerdem sind Viren viel schwieriger als Bakterien, sagt Monica Gandhi, Ärztin für Infektionskrankheiten an der University of California in San Francisco. Bakterien sind ganze lebende Zellen mit allen Stoffwechselwegen, die sie zum Überleben benötigen, und bieten daher zahlreiche Angriffsziele. Sie haben auch einzigartige Merkmale wie Zellwände, die in menschlichen Zellen nicht zu finden sind. Das bedeutet, dass Antibiotika die Zellwände oder andere bakterienspezifische Teile und Prozesse stören können, um die Krankheitserreger abzutöten, ohne unsere eigenen Zellen zu schädigen. Und weil Mikroben Antibiotika entwickelt haben, um sich gegenseitig zu bekämpfen, gibt es in der Natur eine Vielzahl von Verbindungen.

Im Gegensatz dazu leben virale Krankheitserreger in unseren eigenen Zellen und sind für den größten Teil ihres Bedarfs auf unsere Proteine angewiesen. Daher bieten sie keine so einfachen Ziele. Und da es nur wenige natürliche Virostatika gibt, müssen Wissenschaftler sie von Grund auf neu erfinden, sagt Kathie Seley-Radtke, eine medizinische Chemikerin an der University of Maryland im Baltimore County.

Darüber hinaus haben Virostatika eine begrenzte Anzahl möglicher Formen. Dies liegt daran, dass sie, um die Aktionen eines Virus zu blockieren, als Köder in virale Proteine passen müssen.

Die größte Herausforderung, sagt Seley-Radtke, besteht darin, sicherzustellen, dass die Medikamente nicht auch die menschlichen Wirte verletzen. Besteht beispielsweise bei Nukleotid-Mimetika wie Aciclovir nicht das Risiko, dass sie sowohl in die DNA der Zelle als auch in die des Virus gelangen?

Es gibt Möglichkeiten, dieses Problem zu umgehen. Im Fall von Aciclovir ist das Medikament, das Patienten schlucken, eine inaktive Form und wird hauptsächlich durch ein virales Protein aktiviert. "Es zielt sehr gut auf das Virus ab, während die DNA der Wirtszellen in Ruhe gelassen wird", sagte Poole, der die Verwendung von Aciclovir und anderen antiviralen Mitteln für Neugeborene mit Herpes-simplex-Virus im Jahresbericht 2018 über Virologie überprüfte.

Es gibt eine unglückliche Ähnlichkeit zwischen Antibiotika und Virostatika: In beiden Fällen können Krankheitserreger winzige Veränderungen an ihren Genen und Proteinen vornehmen, die sie durch das Medikament unversehrt lassen. "Resistenz ist ein großes Problem bei Virostatika", sagt Poole. Ärzte verschrieben beispielsweise Menschen mit Grippe Medikamente namens Adamantane - aber die Influenzaviren, die heute unter Menschen zirkulieren, sind von den Medikamenten nicht betroffen. "Sie sind überhaupt nicht mehr wirksam", sagt Poole. "Es besteht ein dringender Bedarf, andere Grippe-Virostatika zu finden."

Die einzige Ausnahme vom Mangel an antiviralen Mitteln ist das blühende Arzneibuch gegen Medikamente gegen das humane Immundefizienzvirus, das aus jahrzehntelanger Forschung resultiert. Gandhi sagt, dass sie aus etwa 30 Medikamenten auswählen kann, um ihre HIV-positiven Patienten zu behandeln. Weitere sind unterwegs - und das auch, denn HIV kann schnell Resistenzen gegen ein Medikament entwickeln.

"Die HIV-Forschung gibt den Ton an", sagt Heise und bringt andere Virostatika mit sich. "Wir sehen in den letzten Jahren wieder viel schneller neue Virostatika." In den letzten fünf Jahren haben beispielsweise neuartige Medikamente Hepatitis C von einem chronischen zu einem heilbaren Zustand gemacht.

"Ich denke, wir werden auch mehr Medikamente gegen akute Virusinfektionen sehen", sagt Heise.

Wie werden Virostatika gegen Covid-19 eingesetzt?

Medikamente, die gegen ein Virus entwickelt wurden, wirken häufig gegen andere, da Proteine wie die Polymerasen, die zum Kopieren von Virusgenomen verwendet werden, in einer Vielzahl von Viren ähnlich sind. Aber die gegenwärtige Geißel erfordert von antiviralen Designern mehr als das übliche Maß an Klugheit.

"Coronaviren sind ziemlich knifflig", sagt Seley-Radtke. Einfache Nukleotid-Mimetika wie Aciclovir funktionieren nicht, da diese Viren ein anderes Protein haben, das als Editor fungiert, die Arbeit der Polymerase überwacht, den Köder erkennt und ihn ausschneidet.

Geben Sie remdesivir ein, das bereits bei Menschen mit Ebola getestet wurde (obwohl es ihnen nicht viel half). Es ist eine Nukleotid-Nachahmung, aber etwas Besonderes. Einmal in ein Stück des neuen viralen Genoms eingebaut, das im Fall von Coronaviren aus RNA besteht, stoppt es das Wachstum des Strangs nicht sofort. Die Polymerase fügt weiterhin normale Nukleotide hinzu. Nachdem einige hinzugefügt wurden, biegt das Medikament den RNA-Strang so stark, dass sich die Polymerase nicht weiter aufbauen kann. Bis dahin funktioniert das Coronavirus-Editor-Protein jedoch nicht mehr. Die normalen Nukleotide, die nach Remdesivir hinzugefügt wurden, scheinen im Weg zu sein, sagt Seley-Radtke. Somit bleibt die Polymerase stecken.

Trotz dieses cleveren Tricks war die Leistung von remdesivir bei Menschen mit Covid-19 ausgesprochen lauwarm. Positiv zu vermerken ist: In einer Studie mit 1 062 Personen, die mit dem Virus ins Krankenhaus eingeliefert wurden, erholten sich diejenigen, die mit Remdesivir behandelt wurden, schneller als diejenigen, die ein inaktives Placebo erhielten. Basierend auf dieser und zwei ähnlichen Studien hat die US-amerikanische Food and Drug Administration Remdesivir zur Behandlung von Krankenhauspatienten zugelassen.

Aber was Remdesivir nicht zu tun scheint, ist Leben zu retten. Im November empfahl die Weltgesundheitsorganisation unter Berufung auf ihre eigene größere, aber vorläufige Studie vorerst Remdesivir für Krankenhauspatienten, bis weitere Forschungsarbeiten durchgeführt werden können. Die WHO stellte fest, dass "keine Beweise dafür vorliegen, dass Remdesivir das Überleben und andere Ergebnisse verbessert".

Die Ergebnisse, die auf den ersten Blick verwirrend erscheinen mögen, sind angesichts der Wirkungsweise von Virostatika sinnvoll, sagt Poole. Da Remdesivir mehrere intravenöse Infusionen erfordert, wird es nur Krankenhauspatienten verabreicht. Aber bis eine Person mit Covid-19 krank genug ist, um ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, ist das Virus bereits weit verbreitet, sodass Remdesivir zu spät kommt, um viel Gutes zu tun. "Der Game-Changer", sagt sie, "wird sein, wenn wir ein antivirales Mittel finden, das Sie den Menschen oral geben können, bevor sie ins Krankenhaus kommen."

Der Hersteller von Remdesivir, Gilead Sciences, arbeitet an einer inhalativen Version. Weitere Virostatika sind in Vorbereitung. Zum Beispiel ist Seley-Radtke optimistisch in Bezug auf ein anderes Nukleotidanalogon, das als AT527 bekannt ist. AT527 wird von Roche und Atea gemeinsam entwickelt und befindet sich derzeit in der Mitte der Versuche am Menschen. Wie Remdesivir hat es die Wirkung verzögert, so dass es nicht aus einem wachsenden RNA-Strang herausgeschnitten wird. Aber im Gegensatz zu Remdesivir ist es eine Pille, die Sie schlucken können. Die Unternehmen hoffen, dass es von Krankenhauspatienten und Nicht-Krankenhauspatienten gleichermaßen verwendet werden kann und möglicherweise sogar von Personen eingenommen werden kann, die Covid-19 ausgesetzt sind, um zu verhindern, dass sich eine Infektion von Anfang an festsetzt.

Die Pandemie hat Wissenschaftler dazu gebracht, nach Behandlungen zu suchen. Zum einen testet Heise im Rahmen der Rapidly Emerging Antiviral Drug Discovery Initiative (READDI) eine breite Palette von Medikamenten - nicht nur Standard-Virostatika - gegen SARS-CoV-2 in Laborschalen. Die Idee ist, dass, da das Virus von vielen Prozessen in menschlichen Zellen abhängt, eine Vielzahl von Medikamenten, die auf menschliche Proteine wirken, Ärzten einen Vorteil verschaffen könnte, indem sie das Virus mehr als den Patienten verletzen. Dies öffnet die Türen für die Prüfung von Medikamenten, die ursprünglich für Krebs, Psychosen, entzündliche Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen entwickelt wurden, um festzustellen, ob sie möglicherweise gegen Covid-19 wirken.

Die READDI-Mitarbeiter - darunter akademische Zentren, Pharmaunternehmen und Nichtregierungsorganisationen - streben jedoch mehr als eine Covid-19-Behandlung an. READDI hofft, potenzielle Medikamente für noch unbekannte Infektionen identifizieren und testen zu können, die in Zukunft auftreten könnten.

Wenn frühzeitige Tests zur menschlichen Sicherheit durchgeführt werden, sind sie bereit, Maßnahmen zu ergreifen, wenn diese zukünftigen Ausbrüche auftreten. Wie Heise sagt: "Wir wollen nicht wiederholen, was wir gerade durchgemacht haben."

Und so ist es.

10.1146 / knowable-020821-2.