Bei COVID-Medikamenten Führen Monate Hektischer Entwicklung Zu Wenigen Direkten Erfolgen

Es gab gemischte Ergebnisse, als Forscher versuchten, eine Krankheit zu stoppen, die sie immer noch zu verstehen versuchen.

In den letzten 10 Monaten, als die COVID-Pandemie weltweit ausbrach, beeilten sich Tausende von Forschungslabors und Pharmaunternehmen, das neuartige Coronavirus zu untersuchen und eine Behandlung zu entwickeln. Hunderte von klinischen Studien testen nach Angaben des Milken Institute, einer Denkfabrik für das Gesundheitswesen, mindestens 200 verschiedene Behandlungen gegen COVID. Etwa 100 weitere Behandlungen befinden sich in früheren Labortests.

Trotz des enormen Aufwands fällt es Wissenschaftlern und Klinikern schwer, nach neuen Medikamenten zu suchen. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat nur einem neuen antiviralen Medikament die vollständige Zulassung erteilt: Remdesivir. Am 9. November genehmigte die Agentur ein weiteres Medikament namens Bamlanivimab für den Notfall bei Patienten außerhalb klinischer Studien. Aber die Behandlung scheint bei den am schwersten kranken Personen unwirksam zu sein: Der Entwickler, Eli Lilly, hat die Tests in dieser Gruppe im letzten Monat ausgesetzt. Selbst Remdesivir scheint die Patientenergebnisse nur geringfügig zu verbessern. Und Hydroxychloroquin, ein Malariamedikament, das Viren im Labor abtötet, hat nach einem Test an Patienten mehr Schaden als Nutzen gebracht.

Obwohl die Identifizierung potenzieller Medikamente im Vergleich zu klinischen Forschungsstandards bemerkenswert schnell war, werden die Wissenschaftler immer noch von den vielen offenen Fragen über die Auswirkungen des Virus auf den menschlichen Körper behindert. "Biologisch gesehen machen viele Dinge Sinn", sagt Srinivas Murthy, ein Intensivarzt an der University of British Columbia. „Remdesivir machte Sinn und Hydroxychloroquin machte Sinn. Am Ende läuft es darauf hinaus: Funktioniert es bei Patienten? “.

Die bessere Nachricht ist, dass laufende klinische Studien beginnen, die hilfreichen Behandlungen von den Flops zu trennen. Forschungen der letzten Monate haben neue Informationen über das Immunsystem und das Fortschreiten der COVID-Krankheit ergeben, die es Wissenschaftlern ermöglichen, Medikamente abhängig von Faktoren wie der Schwere der Erkrankung auf Patienten auszurichten. Inmitten der sich schnell ausbreitenden Pandemie haben die Forscher neue Wege gefunden, um Behandlungen bei möglichst vielen Menschen gleichzeitig zu testen. "Wenn diese schreckliche Situation einen Silberstreifen aufweist, hat dies die Bemühungen der wissenschaftlichen Gemeinschaft beschleunigt, innovative Versuchspläne umzusetzen und schnell Antworten zu erhalten", sagt Carolyn Calfee, Anästhesistin an der University of California in San Francisco. "Ich denke, es wird eine grundlegende Veränderung für die Intensivpflege sein."

Bei ihrer Suche verfolgen die Forscher verschiedene Strategien, darunter antivirale Medikamente, die verhindern, dass das neuartige Coronavirus synthetische Immunmoleküle repliziert, die als monoklonale Antikörper (mAbs) bekannt sind und den Erreger zur Zerstörung markieren, bevor er in Zellen eindringen kann. Lillys Bamlanivimab ist ein Beispiel dafür. und Behandlungen, die verhindern, dass das Immunsystem des Patienten auf das Virus überreagiert und tödliche Symptome verursacht.

Seit Beginn der Pandemie haben Forscher und Kliniker wichtige Fortschritte bei der Behandlung von COVID-19-Patienten erzielt. Die Sterblichkeitsraten sind erheblich gesunken, unter anderem aufgrund von Verbesserungen bei Strategien wie dem Wissen, wann ein Patient an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden muss und wie er in einem Krankenhausbett positioniert werden muss. Und obwohl nur ein Medikament, ein Steroid namens Dexamethason, das Todesrisiko verringert hat, erwarten Wissenschaftler, dass die kommenden Monate bessere Antworten auf die Wirksamkeit anderer Medikamente liefern werden.

Timing-Angelegenheiten

Bestimmte Macken des Coronavirus und des COVID haben die Forschung jedoch kompliziert. So war zunächst nicht ersichtlich, dass es sich bei COVID um eine mehrstufige Erkrankung handelt: Es gibt eine durch das Virus verursachte Infektion der oberen Atemwege und eine seltenere, schwerere Immunreaktion, die auftreten kann, wenn der Erreger tief in die Lunge eindringt. Dieser Unterschied bestimmt anscheinend, wie gut eine bestimmte Art der Behandlung wahrscheinlich funktioniert. Wenn Sie ein Immunsuppressivum wie Dexamethason zu früh verabreichen, zerstören Sie die Fähigkeit des Körpers, das Virus selbst zu bekämpfen. Wenn Sie eine antivirale Therapie zu spät durchführen, ist das Virus außer Kontrolle geraten.

Dieser Zeitpunkt könnte erklären, warum es sich als so schwierig erwiesen hat, die kranksten COVID-19-Patienten mit neuen Medikamenten zu behandeln. Im Oktober stellte eine Sicherheitsbehörde keine Verbesserung bei schwerkranken Patienten fest, die Bamlanivimab erhielten. Zwei Wochen später stoppte Regeneron aus Sicherheitsgründen einen Versuch mit seinem mAb-Cocktail. "Es war definitiv eine Enttäuschung", sagt Michael Matthay, Spezialist für Intensivpflege bei U. C. S. F. und ein Hauptermittler der Bamlanivimab-Studie. Myron Cohen, ein Forscher für Infektionskrankheiten an der Universität von North Carolina in Chapel Hill, ist nicht überrascht, dass die Behandlung bei sehr kranken Patienten nicht funktioniert hat. Im Tierversuch scheinen mAbs und andere antivirale Behandlungen zu Beginn der Krankheit am wirksamsten zu sein, wenn sich das Virus noch in der Nase befindet und keine schwerwiegenden Komplikationen verursacht hat.

Eine weitere Erklärung für die schlechten Ergebnisse dieser Patienten, sagt Matthay, könnte ein Phänomen sein, das als antikörperabhängige Verstärkung bekannt ist, bei der der plötzliche Zustrom von Antikörpern auf das Virus in den Atemwegsgeweben klemmt, andere Immunzellen rekrutiert und Entzündungen verursacht. Während unklar ist, ob dies bei den zur Behandlung von COVID verwendeten mAbs auftritt, wurde das Syndrom bei anderen Krankheiten beobachtet und hat 2017 sogar einen vielversprechenden Dengue-Impfstoff versenkt.

Aber Matthay und andere haben immer noch große Hoffnungen auf mAbs im Allgemeinen. "Ein oder zwei funktionieren möglicherweise nicht, aber das bedeutet nicht, dass die Klasse nicht funktioniert", sagt er. Bis zu diesem Sommer befanden sich acht mAbs in klinischen Studien, wobei mindestens 80 weitere Arzneimittel auf Antikörperbasis in der Entwicklung waren.

Eine Reihe von Unternehmen, darunter Lilly und Regeneron, testen derzeit ihre Antikörper bei weniger kranken Patienten sowie bei Personen, die wahrscheinlich COVID ausgesetzt sind, wie z. B. Pflegeheimarbeitern. Diese Studien könnten auch Aufschluss darüber geben, ob diese Behandlungen bei sofortiger Anwendung bei Patienten wie Präsident Donald Trump nützlich sind, der offenbar innerhalb eines Tages nach Auftreten der Symptome Regenerons Antikörpercocktail erhalten hat. Ein frustrierendes Problem ist jedoch die Schwierigkeit, Patienten mit weniger schweren Symptomen mit mAbs zu versorgen. Die Medikamente müssen durch eine Infusion infundiert werden, damit sie in einem Krankenhaus, in dem Patienten häufiger krank sind, leichter verabreicht werden können. In Krankenhäusern ist es weniger wahrscheinlich, dass mildere Fälle auftreten, in denen die Medikamente möglicherweise wirksamer sind.

Andere Medikamente wie Remdesivir scheinen ebenfalls zu Beginn der Infektion am nützlichsten zu sein, insbesondere wenn sie das Virus unterdrücken können, bevor das Immunsystem weiß, dass es vorhanden ist und möglicherweise überreagiert. Mehr als 20 antivirale Medikamente, von denen viele ursprünglich zur Behandlung anderer Viren entwickelt wurden, befinden sich derzeit in klinischen Studien. Der Vorteil dieser wiederverwendeten Medikamente gegenüber neuen mAbs besteht darin, dass sie bereits am Menschen getestet wurden und sich als sicher erwiesen haben, sagt Jingyue Ju, Chemieingenieur an der Columbia University.

Alte Drogen, neue Verwendungen

Ju testet, ob das Hepatitis-C-Medikament Sofosbuvir auch zur Behandlung von COVID eingesetzt werden kann. Das Medikament ahmt Buchstaben im genetischen Code eines Virus nach - mit der Ausnahme, dass diese Betrüger nicht für virale Proteine kodieren. Wenn das Virus versucht, sich zu replizieren, bauen seine Enzyme das Medikament in das neue Genom ein, und die Replikation schlägt fehl. Andere Medikamente, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, wie das HIV-Medikament Lopinavir, sind als Proteasehemmer bekannt und verhindern, dass das Virus seine Proteine in Partikel zerlegt, die sich im Körper ausbreiten.

"Die meisten wiederverwendeten Medikamente waren jedoch nicht so aufregend, wie wir es uns gewünscht hätten", sagt Murthy. "Es bleibt abzuwarten, ob wir auf den falschen Wegen arbeiten oder verschiedene Dinge erforschen müssen."

Dexamethason, das 60 Jahre alte Steroid, das die Sterblichkeitsrate bei schwerkranken Patienten senkt, ist ein wiederverwendetes Medikament, das funktioniert hat. Die Wirksamkeit des Arzneimittels wurde in einer großen Studie, in der 2, 100 Personen mit dem Medikament behandelt wurden, unbestreitbar festgestellt. Es ist jedoch nicht ganz klar, warum Dexamethason wirkt, sagt Calfee, da Steroide auf eine Reihe verschiedener Immunwege abzielen können. Und Forscher sagen, sie würden eine spezifischere Behandlung bevorzugen, die nur auf die vom Coronavirus betroffenen Immunwege abzielt, ohne die Patienten starken Steroiden auszusetzen. Eine Möglichkeit ist Tocilizumab, ein mAb von F. Hoffmann-La Roche. Anstatt auf das Virus abzuzielen, greift das Medikament ein Signalmolekül namens Interleukin 6 (IL-6) an, von dem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Überreaktionen des Immunsystems spielt. Obwohl eine große Beobachtungsstudie mit fast 4 000 Patienten ergab, dass Tocilizumab die Wahrscheinlichkeit des Todes verringert, haben randomisierte kontrollierte Studien mit Tocilizumab und anderen IL-6-Inhibitoren keinen Nutzen gefunden, so dass ihre Anwendung immer noch fraglich ist.

Herausforderungen testen

Einige der Fragen zu den Mechanismen und der Wirksamkeit neuer Medikamente werden an dieser Stelle nur schwer oder gar nicht zu klären sein. Behandlungen wie Dexamethason und Remdesivir sind heute der Standard der Behandlung, sodass Patienten sowohl in Test- als auch in Placebo-Gruppen sie erhalten, was es für Forscher schwierig macht, die Wirkungen eines neuen Arzneimittels auseinanderzuhalten. Und wenn Ärzte im Notfall Medikamente wie Bamlanivimab einnehmen dürfen, haben Wissenschaftler möglicherweise Schwierigkeiten, Patienten für placebokontrollierte Studien zu rekrutieren. "Wer nimmt an einer Studie teil und möchte in der Kontrollgruppe sein?" sagt Eric Toner, ein Forscher im Bereich der öffentlichen Gesundheit am Johns Hopkins Center for Health Security.

Calfee weist auf ein weiteres Testproblem hin: COVID-19-Patienten sind keine homogene Gruppe, und bestimmte Behandlungen können bei manchen Menschen besser funktionieren als bei anderen. Wenn Medikamente jedoch vor dem Nachweis in die Klinik gebracht werden, ist es schwieriger zu bestimmen, welche Patienten am wahrscheinlichsten von verschiedenen Kombinationen profitieren. Dennoch räumt Calfee ein, dass es bei einer Pandemie wichtig ist, schnell Antworten zu erhalten. "Es ist die Herausforderung in einem sich schnell entwickelnden Krankheitsgebiet", sagt sie.

Positiver ist, dass Forscher wie Toner der Ansicht sind, dass insbesondere die Versuche mit monoklonalen Antikörpern zu dauerhaften Verschiebungen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten führen könnten. Diese Medikamente können hergestellt werden, sobald die Forscher die genetische Sequenz eines neuen Virus kennen. Dank der Technologie, die die Herstellung von mAbs in großen Mengen erleichtert, könnten sie jetzt schnell für zukünftige Viruserkrankungen eingeführt werden. Und wenn klinische Studien mit COVID zur Entwicklung eines antiviralen Arzneimittels führen, das eine Reihe von Viren angreifen kann, sagt er: "Das wird ein potenzieller Spielveränderer sein."

Lesen Sie hier mehr über den Ausbruch des Coronavirus von Scientific American. Lesen Sie hier die Berichterstattung aus unserem internationalen Netzwerk von Zeitschriften.