Hinweise Auf Eine Behandlung Mit Dem Rekonvaleszenz-Plasma-Coronavirus Bleiben Hinter Der Erregung Zurück

Trotz der Forderung nach strengeren klinischen Studien hat die Food and Drug Administration eine Notfallgenehmigung für die Therapie erteilt.

Update 24. August: Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat am 23. August eine Notfallgenehmigung zur Behandlung von COVID-19 mit Rekonvaleszenzplasma erteilt.

US-Präsident Donald Trump hat die Überlebenden von COVID-19 aufgefordert, ihr Blutplasma zur Behandlung der Krankheit zu spenden. In der Zwischenzeit gab es Gerüchte, dass sich die US-amerikanischen Arzneimittelbehörden mit der Frage auseinandersetzen, ob das Plasma mehr Menschen verabreicht werden soll, indem es als Notfalltherapie zugelassen wird. Forscher und Kliniker auf der ganzen Welt befürchten jedoch, dass ein Versuch, Blutplasma zu verteilen, die klinischen Studien untergraben könnte, die erforderlich sind, um festzustellen, ob es tatsächlich gegen COVID-19 wirkt.

Obwohl einige US-Krankenhäuser die Behandlung bereits in besonderen Fällen anbieten, würde eine Notfallgenehmigung der Food and Drug Administration (FDA) die Gewinnung und Verabreichung von Rekonvaleszenzplasma erleichtern - der gelben Flüssigkeit, die nach der Entnahme von Zellen aus dem Blut verbleibt.

Bisher gibt es jedoch kaum Anhaltspunkte dafür, dass Plasma tatsächlich Patienten hilft, und die Entscheidung könnte die Bemühungen zur Untersuchung seiner Auswirkungen durcheinander bringen, sagt der frühere FDA-Kommissar Robert Califf, der jetzt die klinische Politik und Strategie bei Verily und Google Health in South San Francisco, Kalifornien, leitet. Das antivirale Medikament Remdesivir und das entzündungshemmende Arzneimittel Dexamethason sind die einzigen Behandlungen, von denen in strengen klinischen Studien gezeigt wurde, dass sie COVID-19 bekämpfen.

Rekonvaleszenzplasma wurde nur in kleinen Studien ohne statistische Aussagekraft getestet, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen. Die FDA antwortete nicht auf Anfragen von Nature, wo die Dinge stehen, mit ihrer Entscheidung, Rekonvaleszenzplasma zuzulassen. Wenn die FDA jedoch eine Genehmigung erteilt, entscheiden sich Menschen mit COVID-19 möglicherweise direkt für die Behandlung, anstatt sich für eine klinische Studie anzumelden, und riskieren, einer Kontrollgruppe zugewiesen zu werden, die kein Plasma erhält.

"Es ist eine potenzielle Therapie, die funktionieren könnte, und ich glaube nicht, dass es außerhalb der Grenzen liegt, sie zur Verfügung zu stellen", sagt Califf mit einer Genehmigung. "Aber wir sollten in öffentlich-rechtlichen Ankündigungen wirklich betonen, dass die Teilnahme an randomisierten Studien oberste Priorität hat."

Datenmangel

Seit mehr als einem Jahrhundert verwenden Ärzte das Rekonvaleszenzplasma von Spendern, die sich von Infektionen erholen, um andere mit derselben Krankheit zu behandeln, einschließlich Ebola und dem Middle East Respiratory Syndrome (MERS), das ebenfalls durch ein Coronavirus verursacht wird. Die Idee ist, dass Plasma Antikörper und Proteine enthält, die an der Regulierung von Immunantworten beteiligt sind. Und einige dieser Antikörper haben dem Spender möglicherweise geholfen, sich von seiner Infektion zu erholen. Wenn sie also infizierten Personen verabreicht werden, kann dies die Genesung ankurbeln. Obwohl nur wenige Daten darüber vorliegen, ob Rekonvaleszenzplasma die Ergebnisse für Menschen mit anderen Krankheiten definitiv verbessert, war es logisch, die Behandlung gegen COVID-19 zu Beginn des Ausbruchs zu testen. Laut Michael Joyner, Anästhesist an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, haben Forscher jedoch Mühe, ihre Wirksamkeit mitten in der Pandemie zu verbessern.

Zum einen variiert die Antikörperkonzentration von Rekonvaleszenzplasma verschiedener Personen stark, was das Studium schwierig macht. Zunächst hatten die Forscher keine Möglichkeit, den Antikörperspiegel in jeder Charge zu messen und zu standardisieren. Selbst jetzt können Forscher in einigen Teilen der Welt nicht testen, ob Plasma starke "neutralisierende Antikörper" enthält, die die Virusreplikation verhindern können, da der Assay teuer ist und bestimmte Eindämmungsverfahren erfordert, sagt Fazle Chowdhury, Spezialist für Infektionskrankheiten bei der Bangabandhu Sheikh Mujib Medizinische Universität in Dhaka.

Das Sammeln strenger Daten aus klinischen Studien war ebenfalls schwierig, da Ärzte schwerkranken Menschen Rekonvaleszenzplasma auf der Basis eines „mitfühlenden Gebrauchs“verabreicht haben. In den Vereinigten Staaten hat ein spezielles Programm, das von der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) finanziert wurde, mehr als 66.000 Menschen auf dieser Basis Rekonvaleszenzplasma zur Verfügung gestellt - ohne Kontrollgruppen. Die Forscher des Programms - einschließlich Joyner - haben Daten gesammelt und Ergebnisse von 5.000 Menschen mit schwerem COVID-19 veröffentlicht, was darauf hindeutet, dass die Therapie weitgehend sicher ist.

"Wir wissen wirklich nicht, was passiert, wenn Sie es mitfühlend einsetzen", sagt Chowdhury. "Wenn wir Rekonvaleszenzplasma verwenden, sollte es sich in einer klinischen Studie befinden." US-Forscher haben sich darüber beschwert, dass das von BARDA finanzierte Projekt potenzielle Teilnehmer und Plasmaspender aus randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen hat, die strengere Daten liefern würden.

In Abwesenheit einer Kontrollgruppe haben Joyner und seine Kollegen die Tatsache ausgenutzt, dass die Konzentration von SARS-CoV-2-Antikörpern nicht standardisiert war. Das Team untersuchte mehr als 35.000 Plasmaempfänger und verglich die Ergebnisse derjenigen, die Plasma mit relativ geringen Antikörperniveaus erhielten, mit den Ergebnissen von Personen, die Plasma mit höheren Spiegeln erhielten. Die Studie, die vor dem Peer Review auf dem medRxiv-Preprint-Server veröffentlicht wurde, ergab, dass Teilnehmer, die kurz nach ihrer Diagnose Transfusionen erhielten und hohe Konzentrationen an Antikörpern erhielten, eine stärkere Verbesserung zeigten und im Studienzeitraum weniger wahrscheinlich starben als diejenigen, die später Transfusionen mit erhielten niedrigere Antikörperkonzentrationen. "Dies war ein äußerst wichtiger Befund", sagt Cassandra Josephson, Kinderärztin an der Emory University in Atlanta, Georgia, die Kinder mit COVID-19 behandelt hat.

Der Mangel an Randomisierung macht es jedoch schwierig, aus der Studie eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen, warnt Anthony Gordon, Anästhesist am Imperial College London. Beispielsweise könnten Patienten, die die Behandlung kurz nach der Diagnose erhalten haben, in medizinischen Zentren behandelt worden sein, die eine bessere Gesundheitsversorgung bieten, was die Chance auf ein besseres Ergebnis erhöht. "Wir sehen nur einen Verein", sagt er. "Wir sehen keine Ursache und Wirkung."

Lücken füllen

Anstelle herkömmlicher großer klinischer Studien mit statistischer Aussagekraft versuchen einige Forscher, Beweise aus kleineren Tests zusammenzufassen. Ein weiterer noch nicht von Experten begutachteter Preprint von Joyner und seinen Kollegen, der am 30. Juli auf medRxiv veröffentlicht wurde, sammelt Daten von mehr als 800 Teilnehmern in einem Dutzend Studien - in der Hoffnung, die statistische Aussagekraft zu steigern. Das Team stellte fest, dass die Behandlung die Mortalität von 26% auf 13% senkte.

Es ist jedoch schwierig, aus Daten aus unterschiedlichen Studien eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen, warnt Josephson. Die Studien behandelten Menschen mit unterschiedlicher Schwere der Erkrankung, verwendeten unterschiedliche Plasmadosen und verfolgten eine Reihe von Erfolgsmaßstäben. "Es gibt eine Menge Dinge, die man auseinander nehmen muss", sagt Josephson. Gleichzeitig ist es nicht wertlos. "Wir hatten vorher nichts außer Sicherheitsdaten."

Und es werden noch Daten kommen. In Großbritannien leiten der Epidemiologe Martin Landray und der Forscher für Infektionskrankheiten Peter Horby, beide an der Universität Oxford, die große RECOVERY-Studie, in der verschiedene Therapien, einschließlich Rekonvaleszenzplasma, bei mit COVID-19 hospitalisierten Personen getestet werden. Und Gordon und seine Kollegen testen in einer internationalen Studie namens REMAP-CAP Rekonvaleszenzplasma bei Menschen auf der Intensivstation. Der erste Anstieg der Pandemie im Vereinigten Königreich ist jedoch weitgehend vorbei. Landray rechnet daher erst im Laufe des Jahres mit Ergebnissen, wenn einige epidemiologische Modelle einen erneuten Anstieg der COVID-19-Fälle vorhersagen. In der Zwischenzeit, sagt er, lagert das RECOVERY-Team Plasma von Spendern, um es schnell einzusetzen, wenn dieser Anstieg eintrifft.

Landray warnt davor, anzunehmen, dass Rekonvaleszenzplasma funktioniert, bis die Daten vorliegen. „Wir haben in dieser Epidemie gesehen, wie falsch gut gemeinte wissenschaftliche Hypothesen sein können“, sagt er und verweist auf Hydroxychloroquin als Beispiel. Das Malariamedikament war in kleinen, frühen Studien und Laborstudien vielversprechend gegen COVID-19, es wurde jedoch schließlich gezeigt, dass es keine Auswirkungen auf die Krankheit hat.

"Hinter Rekonvaleszenzplasma steckt eine gute Wissenschaft und ein guter Grund zu der Annahme, dass es sich als wirksame Behandlung herausstellen könnte", sagt Landray. "Aber unter dem Strich haben wir nicht genug Daten, um sie zu kennen."

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