Leistungsstarke Krebsbehandlung Bei Kindern Ist Vielversprechend - Und Birgt Gefahren

Forscher sagen, dass harte Nebenwirkungen und rätselhafte Lücken in der Wirksamkeit optimiert werden können.

Eine neue Art der Krebstherapie, die kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für Kinder mit Leukämie zugelassen wurde, denen die Optionen ausgehen, verändert die medizinische Praxis und hat in der normalerweise zurückhaltenden Welt der Krebsforschung Aufregung ausgelöst.

Die neue Therapie namens Kymriah stammt vom Pharmagiganten Novartis. Es ist das erste einer neuartigen Klasse von Behandlungen, die als CAR-Ts bekannt sind - für chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen -, bei denen die eigenen Immunzellen eines Patienten entnommen, auf Krebszellen ausgerichtet und dann wieder in den Körper infundiert werden. "CAR-T-Zellen werden eine wichtige Rolle bei Blutkrebs spielen, da ihre Vorteile die Toxizität bei weitem überwiegen", sagt Steven Rosenberg, Leiter der Abteilung für Chirurgie am National Cancer Institute, der das erste CAR-T verabreicht hat Die Behandlungen beginnen im Jahr 2009. Elf dieser 12 erwachsenen Erstpatienten leben noch, obwohl sie vor der Therapie schreckliche Prognosen hatten. CAR-Ts "kann heilend sein, wie es scheint", sagt Rosenberg.

Einige Patienten leiden jedoch immer noch unter erheblichen Nebenwirkungen. Einer in einer klinischen Studie für die experimentelle CAR-T-Behandlung eines anderen Unternehmens starb Ende letzten Monats, neun Tage nachdem er die Fragen aufgeworfen hatte, wie viel Forscher über CAR-Ts verstehen und inwieweit sich die Therapie noch verbessern muss, um weit verbreitet zu werden. Ein halbes Dutzend Experten auf diesem Gebiet, die persönlich befragt wurden, sowie andere, die Anfang dieses Monats auf dem CAR-TCR-Gipfel in Boston gesprochen haben, hoffen, die Wirksamkeit und Sicherheit von CAR-Ts durch Maßnahmen wie die Senkung der Dosen zu steigern. Kontrollschalter “und die Bereitstellung von Behandlungen zu einem früheren Zeitpunkt im Krankheitsverlauf.

Außerdem ist Kymriah teurer als viele der teuersten Krebstherapien, die bisher in den kommenden zwei bis drei Jahren angeboten werden, da wir sehen, wie viele Menschen sich für diese Art der Therapie anmelden und… diesen Preis zahlen können “, so André Choulika, CEO des biopharmazeutischen Unternehmens Cellectis, sagte in einem Vortrag auf dem Gipfel. "Niemand weiß, wie viel Wert die Menschen darauf legen werden."

Die Bundesgenehmigung von Kymriah am 30. August bedeutet, dass pädiatrische Onkologen sich darauf einstellen müssen, mehr Menschen zu behandeln, da sie nun allen fortgeschrittenen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie CAR-T anbieten können - nicht nur denen, die die Kriterien für klinische Studien erfüllen -, sagt Kevin Curran. ein pädiatrischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Krebszentrum in New York City.

Ungefähr 600 US-Kinder pro Jahr leiden an akuter lymphatischer Leukämie, die nicht auf zwei oder mehr andere Therapien anspricht. Laut Curran haben klinische Studien bisher gezeigt, dass 70 bis 90 Prozent dieser Kinder erfolgreich mit CAR-Ts behandelt werden können, so dass nach einer Behandlung keine Anzeichen von Krebs mehr vorhanden sind. Diese Ergebnisse haben auf diesem Gebiet enormen Optimismus hervorgerufen, sagt Curran und geht davon aus, dass CAR-Ts bald über die akute lymphatische Leukämie hinaus eingesetzt werden. "Wir glauben nicht, dass es dort aufhören wird", sagt er.

Es wird erwartet, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration in Kürze Kymriah und eine ähnliche Therapie von Kite Pharma, derzeit Axicabtagene Ciloleucel genannt, zur Anwendung bei einigen Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten genehmigt. Curran und andere stellten jedoch schnell fest, dass die CAR-T-Behandlungen immer noch erheblich verbessert werden können.

Das Hinzufügen einer Art Kontrollschalter zu den manipulierten Zellen würde es Ärzten ermöglichen, die Therapie herunterzuwählen, wenn das Immunsystem eines Patienten überaktiviert wird, oder sie anzuwählen, wenn die Behandlung nicht den gewünschten Effekt hat, sagt Sattva Neelapu, Professorin und Lymphomexpertin an der Universität von Texas MD Anderson Cancer Center. Dies könnte es Ärzten ermöglichen, eine sicherere, niedrigere Dosis der Zellen zu verabreichen, anstatt die große und plötzliche Infusion, die jetzt verwendet wird, sagt er. Solche Kontrollen sind jedoch noch nicht zu einem genehmigten Bestandteil des Behandlungsprozesses geworden. Cellectis 'Choulika sagte auf dem Gipfel, dass ein Schalter wahrscheinlich nicht schnell genug aktiviert werden konnte, um den verstorbenen Versuchspatienten zu retten.

Die Forscher fragen sich auch, ob einige Patienten möglicherweise Auffrischungsdosen ihrer eigenen modifizierten Zellen benötigen, um ihren Krebs nach der ersten Behandlung unter Kontrolle zu halten, oder von Zellen, die so konstruiert sind, dass sie mehr als ein Ziel auf einer Tumorzelle verfolgen.

Etwa 80 Prozent oder mehr der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie erkranken mit CAR-Ts, aber 20 bis 50 Prozent erleiden letztendlich einen Rückfall aus unklaren Gründen, sagt David Porter, Professor für Medizin und Direktor des Blut- und Marktransplantationsprogramms an der University of Pennsylvania. "Wir müssen nicht nur untersuchen, wie man einen Rückfall behandelt, sondern auch, warum Patienten einen Rückfall haben", sagt er. „Wenn Sie das verstehen, können Sie beginnen, ein späteres Wiederauftreten zu verhindern. Dies ist ein Hauptziel zukünftiger Studien zur [akuten lymphatischen Leukämie]. “

Bei Lymphompatienten ist ein Rückfall nach einer CAR-T-Therapie weniger wahrscheinlich, stellt Porter fest, aber weniger erreichen eine Remission. "Warum reagieren einige Patienten und andere nicht?" er sagt. "Es müssen einige sehr schnelle und wichtige Untersuchungen durchgeführt werden, um die Mechanismen der Reaktion oder Resistenz zu verstehen, damit diese Therapie so entwickelt werden kann, dass sie für mehr Patienten wirksamer ist."

Ein weiteres wichtiges Thema ist natürlich die Sicherheit. Obwohl Rosenberg sagt, dass die Nebenwirkungen von CAR-T oft weniger schwerwiegend sind als bei einer Chemotherapie, ist das häufigste das Cytokin-Release-Syndrom (CRS) - eine Aktivierung des Immunsystems, die sich wie ein schrecklicher Fall der Grippe anfühlt und in sehr seltenen Fällen auftreten kann zum Tod führen. Die meisten Patienten überstehen den Sturm auf der Intensivstation eines Krankenhauses mit hohem Fieber, Schmerzen, Müdigkeit und manchmal Halluzinationen.

Laut Novartis, das Kymriah in Zusammenarbeit mit Forschern von Penn und dem Kinderkrankenhaus in Philadelphia entwickelt hat, verfügt Kymriah über ein „gut charakterisiertes und allgemein überschaubares Sicherheitsprofil unter Anwendung spezifischer Managementrichtlinien und bei Ausführung an Standorten mit entsprechender Schulung“eine per E-Mail gesendete Erklärung, die David Lebwohl, Senior Vice President und globaler Programmleiter von CAR-T, zugeschrieben wird.

Andere CAR-T-Behandlungen können jedoch immer noch ein großes Risiko darstellen. Die FDA hat Anfang dieses Monats zwei kleine klinische Cellectis CAR-T-Studien im Frühstadium ausgesetzt, als der erste Patient in einer der Studien, ein 78-jähriger Mann, an CRS starb. In einer Pressemitteilung sagte das Unternehmen, es erwäge, die Menge an manipulierten Zellen, die es bei zukünftigen Versuchspatienten infundiert, zu senken. "Cellectis arbeitet eng mit den Ermittlern und der FDA zusammen, um die Studien mit einem geänderten Protokoll einschließlich einer verringerten Dosierung fortzusetzen", schrieb es. Die experimentelle Behandlung von Cellectis unterscheidet sich von anderen CAR-Ts. Anstatt die eigenen Immunzellen der Patienten so zu verändern, dass sie auf Krebszellen abzielen, ist die CAR-T von Cellectis „von der Stange“, da alle Patienten dieselben Zellen erhalten, die für den Angriff auf Tumore entwickelt wurden.

Bei einigen Patienten wurde die Zytokin-Tortur mit der Wirksamkeit in Verbindung gebracht; Je elender sie werden, desto mehr Nutzen scheinen sie von der Behandlung zu erhalten. Marcela Maus, die das Programm für zelluläre Immuntherapie am Massachusetts General Hospital in Boston leitet, sagt jedoch, dass Patienten nicht leiden müssen, um eine dauerhafte Linderung ihres Krebses zu erreichen.

Die Ärzte hoffen, dass die Zytokinreaktion verringert wird, wenn CAR-Ts früher im Krankheitsverlauf verabreicht werden, bevor die Patienten stark mit einer Chemotherapie behandelt wurden und wenn ihr Immunsystem noch relativ gesund ist. Eine frühere Behandlung könnte den Patienten auch Monate, wenn nicht Jahre miserabler Chemotherapie-Sitzungen ersparen, die heute der Standardansatz für Patienten sind, deren erste Behandlungen nicht funktionieren, sagt Maus.

Die größte Hoffnung der Pharmaunternehmen ist, dass CAR-Ts bei soliden Tumoren letztendlich genauso gut funktionieren wird wie bei flüssigen - aber das bleibt vorerst ein weit entfernter Traum. „Solide Tumoren sind per Definition viel schwieriger“, sagt Sunil Agarwal, Präsident für Forschung und Entwicklung bei Juno Therapeutics, einem weiteren Unternehmen, das die CAR-T-Entwicklung leitet. Diese Tumoren haben mehr Abwehrkräfte als Blutkrebs, was es für CAR-Ts schwieriger macht, durchzukommen, erklärt Agarwal. Und es fehlt ihnen ein charakteristischer Marker, mit dem nur Krebszellen - und nicht wichtige gesunde - gezielt und abgetötet werden können. Unternehmen und Forscher versuchen nun CAR-Ts in Kombination mit anderen Behandlungen wie der anderen Hauptart der Immuntherapie, den sogenannten Checkpoint-Blockaden.

Maus sagt, als sie anfing, CAR-Ts auf Glioblastom, eine notorisch tödliche Form des Gehirntumors, zu testen, war sie überzeugt, dass sie schnell eine Heilung bringen würden. Jetzt, nachdem sie jahrelange Misserfolge und begrenzte Erfolge beobachtet hat, geht sie die Aufgabe mit mehr Demut an - aber immer noch etwas Optimismus. "Wir könnten Glück haben", sagt sie.

Porter von Penn sieht in der FDA-Zulassung eher den Beginn eines neuen Therapieansatzes als das Ende eines langen Entwicklungsprozesses. "Jetzt können Sie sich schneller bewegen und Dinge studieren, die getan werden müssen, um dies besser und sicherer zu machen", sagt er. "Es gibt so viel zu tun.".