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Netzwerke Entwirren Malarias Tödliches Durcheinander
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Video: Netzwerke Entwirren Malarias Tödliches Durcheinander

Video: Relapse and Recrudescence in life cycle of malaria-Plasmodium species 2022, Dezember
Anonim

Der gefährlichste Malariaparasit der Welt mischt seine Gene, um das Immunsystem zu umgehen. Ein neuer Ansatz hat begonnen, die Funktionsweise des Prozesses aufzuzeigen.

Netzwerke entwirren Malarias tödliches Durcheinander
Netzwerke entwirren Malarias tödliches Durcheinander

Aus dem Quanta Magazine (Originalgeschichte finden Sie hier).

"Denken Sie an ein Kartenspiel", sagte Dan Larremore. Nehmen Sie nun eine Schere und hacken Sie die 52 Karten in Stücke. Wirf sie in die Luft. Kartenkonfetti regnet, so dass die Stücke nicht annähernd dort sind, wo sie angefangen haben. Kleben Sie sie nun in 52 neue Karten, von denen jede ein Mosaik der Originalkarten ist. Nach 48 Stunden wiederholen.

Sie haben gerade den Prozess nachgestellt, den Plasmodium falciparum verwendet, um das Immunsystem zu umgehen. P. falciparum ist der gefährlichste Malariaparasit der Welt. Er verursacht jedes Jahr 600.000 Todesfälle und tötet mehr Kinder unter 5 Jahren als jede andere Infektionskrankheit auf dem Planeten. Larremore, ein angewandter Mathematiker, wurde in seine promiskuitiven Gewohnheiten eingeführt, als er an der heutigen Harvard T.H. Chan School of Public Health.

Jede Karte stellt ein Gen für ein Protein dar, das an den Wänden der Blutgefäße des Wirts haftet und den Parasiten verankert, sodass er nicht in die Milz gezogen werden kann, wo er entdeckt und zerstört wird. Jeder Falciparum-Parasit hat 50 bis 60 dieser Var-Gene, wie sie genannt werden, und im Laufe der Zeit verwendet der Parasit zuerst eines, dann ein anderes, das Immunzellen ein sich ständig wandelndes Gesicht zeigt, das erkennen könnte, dass es am Blutgefäß haftet. Der krönende Abschluss dieser Taktik ist jedoch, dass bei der Teilung des Parasiten, die alle paar Tage durchgeführt wird, Brocken und Schnipsel der Gene die Chromosomen auf und ab tauschen. Bei einem von 500 Parasiten wird durch diesen Prozess ein völlig neues Gen erzeugt. Bei der Anzahl der Parasiten summiert sich das schnell. "Es ist verrückt. Dies bedeutet, dass die Gesamtzahl der var-Gensequenzen auf der Welt Millionen und Abermillionen beträgt - praktisch unendlich “, sagte Antoine Claessens, Malariaforscher beim Medical Research Council der Gambia Unit in Fajara.

Neue Erkenntnisse von Larremore und seinen Mitarbeitern zeigen jedoch eine paradoxe Stabilität dieser Gene. In einem kürzlich erschienenen Artikel in Nature Communications zeigen sie, dass Var-Gene selbst zwar nie wiederholt werden, kurze DNA-Sequenzen in ihnen - Stücke geschnittener Karten - jedoch zwischen Arten geteilt werden, die seit Millionen von Jahren getrennt sind. Es ist ein Ergebnis, das einige Malariaforscher hoffnungsvoll gemacht hat, weil es darauf hindeutet, dass dem verrückten Remake der Var-Gene Grenzen gesetzt sind, was bedeuten könnte, dass Impfstoffe entwickelt werden können, um sie zu bekämpfen.

Häppchen

"Wir wollen grundlegende Dinge wissen", sagte Caroline Buckee, Epidemiologin am Harvard T.H. Chan School of Public Health und Mitautor der neuen Studie. „Gibt es bestimmte Parasiten, die mehr Krankheiten verursachen als andere? Sind sie evolutionär miteinander verwandt? … Diese Fragen, die wir bei den meisten Krankheitserregern beantworten können, haben keine Antwort [bei Malaria], da wir nicht wissen, wie wir diese Gene miteinander vergleichen können. “

Das übliche Werkzeug für eine solche Aufgabe ist ein phylogenetischer Baum. An der Basis des Baumes befindet sich die älteste Version eines Gens, und da seine Töchter kleine Unterschiede aufweisen - eine einzelne Änderung der DNA-Basis hier, eine einzelne Änderung der Basis dort - werden sie zu getrennten Zweigen. Bäume werden gebaut, indem die Gene nebeneinander angeordnet werden und an jeder DNA-Base nach Unterschieden gesucht wird. Die Bäume waren hilfreich bei der Untersuchung der Divergenz von Genen in Viren wie der Grippe, die sich durch einen solchen Mutationsprozess ändert.

Malariaforscher haben sie ebenfalls verwendet, jedoch mit gemischten Ergebnissen. Ein Paar von Var-Genen hat möglicherweise einen Teil von 30 DNA-Basen gemeinsam, aber wenn sich dieser Teil am Anfang eines Gens und am Ende eines anderen befindet - was die ganze Zeit während des Mischvorgangs geschieht -, nennt ein Baum es a Unterschied statt Gemeinsamkeit. Wenn sich der Chunk in beiden Genen an derselben Stelle befindet, sagt ein Baum, dass die Gene kürzlich auseinander gegangen sind, aber der Chunk könnte genauso gut vor zwei Tagen in einem Gen und vor einem Jahr in einem anderen angekommen sein. All dies bedeutet, dass Bäume, die aus verschiedenen Genen gebaut wurden, bestenfalls schwer zu interpretieren und im schlimmsten Fall irreführend sind, was bedeutet, dass es keine Beziehungen gibt. "Es ist ein Brei. Das ist der Fachbegriff “, scherzte Martine Zilversmit, Malariaforscherin am American Museum of Natural History in New York City.

Wenn Sie diese Gene vergleichen möchten, gibt es jedoch nicht viele andere Optionen. "Es war ein Fall von" Dies ist das Werkzeug, das wir haben ", und jeder hat seine Daten in das Werkzeug eingeklemmt", sagte Buckee, der zuerst mit dem Mitarbeiter Aaron Clauset, der jetzt Professor für Informatik ist, über einen alternativen Ansatz sprach an der Universität von Colorado, Boulder, als die beiden Postdocs waren.

2012 nahm Larremore, der jetzt am Santa Fe Institute in New Mexico arbeitet, eine Postdoc-Position bei Buckee und Clauset ein, um herauszufinden, ob die Netzwerkanalyse, ein Gebiet, das er gut kannte, eine alternative Möglichkeit zur Verfolgung der Geschichte von Malariaparasiten darstellen könnte. Bei der Netzwerkanalyse werden Verknüpfungen zwischen Knoten gezeichnet, die etwas gemeinsam haben, und ein Diagramm erstellt, das zugrunde liegende Muster aufdeckt. Verknüpfte Knoten können Personen sein, die Freunde in einem sozialen Netzwerk sind, Krankheiten, von denen dieselben Personen betroffen sind, oder Gene, die Sequenzabschnitte gemeinsam haben.

Wenn Sie ein Netzwerk erstellen, in dem var-Gene nur dann verbunden sind, wenn sie Teile einer bestimmten Länge gemeinsam nutzen, werden die Gemeinsamkeiten deutlich. Buckee, Larremore und Clauset veröffentlichten 2013 ein Papier, das zeigt, dass solche Netzwerke identische Sequenzen auswählen können, die von P. falciparum-Parasiten aus verschiedenen Kontinenten geteilt werden. In der Lage zu sein, diese Zusammenhänge klar zu erkennen, hilft Forschern bei ihren Bemühungen herauszufinden, wie und warum sie entstanden sind. Eine größere Anzahl gemeinsamer Brocken in einem Genpaar könnte bedeuten, dass sie einen jüngeren Vorfahren teilen, oder es könnte darauf hinweisen, dass die von ihnen produzierten Proteine ​​auf ähnliche Weise mit dem Immunsystem interagieren. Die Brocken könnten auch ein Beweis für einen Ahnen-Cache aus zerschnittenen Kartenstücken sein, die moderne Parasiten immer noch mit sich herumtragen.

Um zu untersuchen, ob Var-Gene in anderen Parasitenarten vorhanden sind und ob sie sich mit P. falciparum teilen, analysierten die Forscher Proben von Malariaparasiten von Wildaffen. Sie verwendeten Parasiten aus im Dschungel gesammelten Fäkalien und aus dem Blut von Schimpansen im Heiligtum und stellten DNA-Sequenzen von fünf Plasmodium-Arten zusammen, die Gorillas und Schimpansen infizieren, darunter eine, bei der bereits Var-Gene festgestellt wurden.

Sie hatten Glück: Der Var-Gen-Marker, nach dem sie suchten, tauchte in mindestens drei der Arten auf. Das ist an sich schon interessant, weil es bedeutet, dass die var-Genfamilie altmodisch ist, selbst laut Thomas Lavstsen, einem Biologen an der Universität von Kopenhagen in Dänemark, der die Gene untersucht, aber nicht an der Forschung beteiligt war.

Als das Team seine Netzwerke aufbaute, sahen sie etwas anderes Auffälliges. Die var-Gene teilten Teile ihrer variabelsten Regionen miteinander, trotz der Millionen von Jahren der Evolution - Millionen von Jahren des Schneidens und Würfelns -, die sie trennten. Insbesondere der Schimpansenparasit P. reichenowi hatte so viele Verbindungen zu P. falciparum, dass sie an vielen Stellen in den Var-Genen nicht zu unterscheiden sind. "Mit anderen Worten", sagte Claessens, "wenn ich Ihnen einen [var-Genmarker] gebe, können Sie mir nicht sagen, ob er von reichenowi oder falciparum stammt."

Dies ist wichtig, da dies bedeutet, dass die Var-Gene seit Millionen von Jahren die genetische Vielfalt bewahren, die von ihrem Snip-a-Thon erzeugt wird, anstatt sich nur wahllos zu zerhacken. Es stellt sich heraus, dass es dafür einen guten Grund gibt: Sobald das Immunsystem ein Bit eines Var-Gens erkennt, sucht der Parasit nach neueren Versionen. Aber nach einer Weile wird das alte Gebiss selten genug sein, dass das Immunsystem es nicht mehr erkennt, und wenn es verstaut und nicht zerstört wurde, kann der Parasit es wieder herausholen. Grundsätzlich zeigt diese Entdeckung, dass diese alten Brocken „nicht in evolutionäre Dunkelheit versinken dürfen“, sagte Zilversmit.

Die erhaltenen Stücke sind auch ein Zeichen dafür, dass die Vielfalt der Gene Grenzen hat, schlug Lavstsen vor. Wenn sich das Var-Protein zu stark verändert, kann es nicht mehr an Blutgefäßen haften. Die Tatsache, dass diese Brocken all die Jahre hängen geblieben sind, zeigt, dass sie Teil des ausgewählten Bereichs struktureller Optionen sind, innerhalb derer das Protein noch funktioniert. Die neue Forschung skizziert die Grenzen eines Evolutionsraums, über den sich Var-Gene nicht hinaus wagen können, ohne ihre Funktion zu verlieren. "Dies hat Auswirkungen darauf, wie viel Angst wir vor Sequenzdiversität haben sollten", sagte Lavstsen, als Forscher an der Entwicklung von Impfstoffen arbeiten.

Wie jeder Malaria-Impfstoffforscher Ihnen sagen wird, wäre es willkommen, eine Methode für diesen bestimmten Wahnsinn zu finden. "Seit 40, 45 Jahren laufen Hardcore-Malaria-Impfstoffprojekte", sagte Zilversmit. "Und es ging wirklich langsam voran." Impfstoffe setzen das Immunsystem einem Fragment eines Pathogenproteins aus, das von Infektion zu Infektion gleich bleibt, so dass das Immunsystem angreift, wenn es das nächste Mal auf das Protein trifft. Bei den meisten Viren ist dies ein vernünftiger Ansatz. Mit Malaria ist dies nahezu unmöglich. Selbst die in der jüngsten Veröffentlichung offenbarten gemeinsamen Sequenzen werden nicht häufig genug wiederholt, um nützliche Ziele für Impfstoffe zu sein, sagte Lavstsen. "Wir versuchen, diese Kreuzschlitzschraube mit einem Schlitzschraubendreher zu lösen. Es ist einfach nicht das richtige Werkzeug “, sagte Zilversmit.

Irgendwie erwerben viele Menschen in Ländern mit Malaria-Endemie im Jugendalter eine natürliche Immunität gegen die Krankheit. Die Forscher wissen sogar, dass ihr Immunsystem dies tut, indem sie die verschiedenen Proteine ​​erkennen. Die Schwierigkeit besteht darin, herauszufinden, wie man es künstlich macht.

Lavstsen glaubt, dass die Gesamtform des Proteins, die wahrscheinlich weniger veränderlich ist als die Gene, die es produzieren, das sein könnte, was das Immunsystem bei der Verleihung einer natürlichen Immunität erkennt. Dies könnte ein besseres Impfstoffziel sein als eine bestimmte Sequenz, sagte er. Um die Kartenspiel-Analogie anzupassen, kann es wichtig sein, das Immunsystem darauf vorzubereiten, die rechteckige Form einer Karte anstelle der Muster auf ihrem Gesicht zu erkennen.

Peter Bull, Malariaforscher an der Universität von Cambridge, fügt hinzu, dass eines der Dinge, die er an der Forschung am bemerkenswertesten findet, die Perspektive ist, die sie auf die Geschichte der var-Genfamilie bei Menschenaffen gibt. "Dies ist ein schönes Beispiel dafür, wie diese Genfamilie in der Primatenpopulation seit sehr, sehr langer Zeit existiert", sagte er. „Es passt zu der Idee all dieser neuen menschenähnlichen Arten, die im Fossilienbestand identifiziert wurden. Möglicherweise gab es zu einem bestimmten Zeitpunkt viel mehr Primaten, die uns sehr ähnlich waren. Vielleicht hatten sie alle diese Art von Parasiten. “

Der effiziente Killer

Die wachsende Erkenntnis, dass Var-Gene nicht auf P. falciparum beschränkt sind, hat Forscher dazu veranlasst, die grausamen Kräfte der Gene neu zu bewerten. Das Dogma ist seit langem, dass Var-Gene die Vorboten schwerer Krankheiten sind. Andere menschliche Parasiten, die Malaria verursachen, wie P. vivax, haben keine Gene und verursachen auch weniger schwere Krankheiten. "Falciparum war einzigartig", sagte Zilversmit. "Dies war die Mythologie, die wir darum herum aufgebaut haben."

Als jedoch vor einigen Jahren klar wurde, dass ein Schimpansenparasit verschiedene Gene hat, begannen die Forscher zu fragen, ob sie die richtige Idee hatten. Und die neue Forschung bestätigt die Idee, dass die Geschichte komplizierter sein könnte als nur das Vorhandensein oder Fehlen dieser Gene. Eine der schlimmsten Tendenzen von Falciparum besteht darin, sich mit var-Genproteinen an die kleinen Blutgefäße des Gehirns zu klammern. Es schickt Betroffene, hauptsächlich Kinder und schwangere Frauen, ins Koma, aus dem sie nicht aufwachen. Aufgrund der begrenzten Menge, die Forscher über Malaria bei anderen Menschenaffen wissen, ist nicht klar, dass diese zerebrale Malaria bei Affen auftritt, die mit var-Gen-tragenden Parasiten infiziert sind, obwohl die Gene die gleiche Art von Protein zu produzieren scheinen.

"Es ändert die Art der Frage, die Sie stellen müssen", sagte Zilversmit. "Gibt es etwas an Falciparums Var-Genen, das sie besonders schlecht macht? Vielleicht hat es mehr mit den Menschen selbst zu tun - vielleicht hat es alles mit dem Wirt zu tun und nicht mit dem Parasiten. In Wahrheit ist es wahrscheinlich ein bisschen von diesen beiden Dingen. … [Aber] wir müssen genauer hinsehen, um es herauszufinden. “

Larremore und Buckee hoffen, ihr Wissen über Netzwerke nutzen zu können, um andere Fragen zu den Genen zu beantworten. Wie könnte sich die Exposition gegenüber Malariaparasiten in jungen Jahren beispielsweise auf die Immunantwort auf diese Var-Gene auswirken? Durch den Aufbau von Netzwerken, in denen die Knoten von Patienten bis zu verschiedenen Genen reichen können, können Forscher möglicherweise aufschlussreiche Muster beobachten. Diese Arbeit ist immer noch embryonal - "Wir arbeiten immer noch daran, uns zu versichern, dass wir dem Signal glauben sollten, dass wir rauskommen", sagte Larremore - aber er freut sich darauf zu sehen, wohin es sie führt. "Ich denke, dies ist eine weitere Möglichkeit für Netzwerke."

Nachdruck mit freundlicher Genehmigung des Quanta Magazine, einer redaktionell unabhängigen Veröffentlichung der Simons Foundation, deren Aufgabe es ist, das Verständnis der Öffentlichkeit für die Wissenschaft zu verbessern, indem Forschungsentwicklungen und -trends in den Bereichen Mathematik sowie Physik und Biowissenschaften behandelt werden.

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