Machen Weiße Blutkörperchen Krebs Tödlich?
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Anonim

Die Fähigkeit, sich zu verbreiten, liegt der tödlichen Kraft von Krebs zugrunde. Der Prozess findet statt, denkt John Pawelek, wenn Tumorzellen mit weißen Blutkörperchen verschmelzen - eine Idee, die, wenn sie richtig ist, neue Therapien hervorbringen könnte.

Machen weiße Blutkörperchen Krebs tödlich?
Machen weiße Blutkörperchen Krebs tödlich?

An einem kalten, grauen Samstagmorgen an der Yale University im Februar 1993 ist es ein weites Feld, anstatt nur den Artikel seines Labors in einem Krebsjournal zu lesen und an dem Restkrebs vorbei zu scannen, und es gibt viel zu lesen, was der Krebsbiologe John Pawelek gemacht hat Zeit, die gesamte Ausgabe zu beenden. Diese einfache Entscheidung veränderte den Verlauf seiner Forschung hin zu einer kontroversen Erklärung für den tödlichsten Aspekt der Krankheit - nämlich warum sie sich ausbreitet.

Die Ausgabe enthielt einen Brief von drei tschechischen Ärzten, in dem sie gefragt wurden, ob die Fusion von Tumorzellen und weißen Blutkörperchen zur Ausbreitung oder Metastasierung von Krebs führen könnte. Zu dieser Zeit las Pawelek auch ein Buch der Evolutionsbiologin Lynn Margulis, die Pionierarbeit für die Idee leistete, dass das Leben auf der Erde durch alte Zellen revolutioniert wurde, die sich gegenseitig verschlingen und miteinander verschmelzen und Hybride bilden, die bessere Überlebenschancen haben. "Ich war wirklich begeistert von der Verbindung", erinnert er sich. "Da es in der Evolution einen Präzedenzfall für die Hybridisierung gab, warum nicht bei Krebs?"

In den letzten 15 Jahren haben Pawelek und seine Kollegen gezeigt, dass Krebszellen mit weißen Blutkörperchen verschmelzen und bei Labortieren stark metastasieren können. Jetzt suchen sie nach der gleichen Aktivität beim Menschen. Die häufigste Todesursache bei Krebs sind Metastasierungstumoren, die im Allgemeinen behandelt werden können, solange sie nicht in lebenswichtige Organe übergegangen sind. Wenn die Forschung zeigt, dass solche Hybriden die Ausbreitung von Krebs unterstützen, könnte dies neue Wege zur Bekämpfung von Krebs eröffnen. Wie Pawelek es ausdrückt: "Man muss wissen, wie Metastasen anfangen, es richtig zu bekämpfen."

Aber es ist unglaublich wenig darüber bekannt, wie sich Krebs ausbreitet. Um die Fähigkeit metastatischer Zellen zu erklären, sich von ihren ursprünglichen Tumoren zu lösen, an anderen Zellen vorbei zu wandern, sich über Lymphe oder Blutgefäße im Körper zu bewegen, in Gewebe einzudringen und zu wachsen, müsste man verstehen, wie Zellen miteinander interagieren. "Und wir haben noch keine guten biologischen Werkzeuge, um die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen und Organen zu untersuchen", erklärt der Krebsgenetiker Bert Vogelstein von der Johns Hopkins University.

Eine Theorie hinter dem Ursprung der Metastasierung ist, dass Mutationen in einem oder wenigen Genen dazu führen, dass Tumorzellen die Fähigkeit zur Migration erlangen. Eine andere Idee legt nahe, dass keine spezifischen Mutationen erforderlich sind - vielmehr akkumulieren Krebszellen schließlich eine abnormale Anzahl von Chromosomen, die die Einschränkungen aufheben, die verhindern, dass normale Zellen metastasieren. Nach Ansicht von Pawelek erklären diese Theorien nicht, wie Krebszellen die richtigen genetischen Veränderungen in der richtigen Reihenfolge erhalten würden, die für eine erfolgreiche Ausbreitung erforderlich sind.

Stattdessen schlägt der 66-jährige Pawelek vor, dass sich Krebszellen nach der Fusion mit weißen Blutkörperchen, den sogenannten Makrophagen, ausbreiten. Wie metastatische Zellen können Makrophagen die meisten Körperteile durchdringen und infiltrieren und sind von Natur aus resistent gegen toxische Medikamente. "Metastasierung ist eine ganz andere Phase als gewöhnlicher Krebs und für mich fast wie eine neue Krankheit, die einer bereits vorhandenen Krebszelle überlagert ist - vielleicht erben Krebszellen all diese Merkmale auf einmal, indem sie mit weißen Blutkörperchen hybridisieren", spekuliert Pawelek. Darüber hinaus verschlingen Makrophagen regelmäßig Keime und ungesunde Zellen - sie könnten gelegentlich mit Tumorzellen verschmelzen, anstatt sie zu zerstören, so wie alte Zellen vor einer Milliarde Jahren zu symbiotischen Beziehungen zusammengeschlossen waren, begründet er.

In ihren ersten Experimenten nahmen Pawelek und seine Kollegen einen Stamm von Mausmelanomzellen, von denen bekannt ist, dass sie nur schwach metastatisch sind, und fusionierten sie mit Mausmakrophagen, indem sie sie Polyethylenglykol aussetzten, das Zellmembranen auflösen kann. Sie implantierten diese Hybriden in ungefähr 5.000 Mäuse. „Es waren massive Experimente, deren Durchführung vier Jahre dauerte, und wir haben nur an Glauben geglaubt“, erzählt Pawelek. Die Ergebnisse waren bemerkenswert - ungefähr 55 Prozent der Hybridzellen erwiesen sich als "wirklich, wirklich tödlich, sehr metastatisch", erklärt er, im Gegensatz zu miteinander verschmolzenen Melanomzellen - keine von ihnen wurde metastatisch. "Ich war überzeugt, dass wir etwas vorhatten."

Pawelek und seine Kollegen haben auch molekulare Ähnlichkeiten zwischen metastatischen Zellen und Makrophagen gefunden, beispielsweise die Aktivierung von Genen, die mit Bewegung verbunden sind. Darüber hinaus entdeckten sie, dass diese Krebszellen offenbar Organellen produzieren, die als Autophagosomen bekannt sind, mit denen die Zellen Stücke von sich selbst verdauen können. Makrophagen produzieren häufig Autophagosomen, um sich auf Reisen zu ernähren, und Krebszellen können dasselbe tun.

Pawelek ist nicht der erste Wissenschaftler, der sich für die Fusionstheorie interessiert. Sein frühester Befürworter war der deutsche Pathologe Otto Aichel, der es 1911 vorschlug. Etwa 50 Jahre später wurde es wiederbelebt, dank Experimenten, die zeigten, dass implantierte Tumorzellen spontan mit Zellen in Labortieren fusionieren und sich ausbreiten konnten. Um die Mitte der 1980er Jahre ließ das Interesse jedoch nach. David Goldenberg, der einige dieser Studien durchgeführt hat und jetzt Präsident des Garden State Cancer Center in Belleville, New Jersey, ist, schlägt vor, dass die Aufmerksamkeit nachließ, denn obwohl Wissenschaftler Hybride von Fremd- und Wirtszellen sehen konnten, konnten die Werkzeuge zu dieser Zeit dies nicht zeigen Fusionen fanden tatsächlich in natürlichen Umgebungen statt. Wenn bei Krebspatienten Fusionen auftreten würden, wären sowohl die Tumorzellen als auch die Makrophagen praktisch genetisch identisch, was es schwierig macht zu beweisen, dass metastatische Zellen Hybride sind.

Aber jetzt glaubt Pawelek, dass die Technologie aufgeholt hat und dass die Beweise bei Krebspatienten liegen, die Knochenmarktransplantationen erhalten haben. Strahlentherapie und Chemotherapie töten das Knochenmark ab, das den Körper mit weißen Blutkörperchen versorgt. Das gespendete Knochenmark würde sich natürlich genetisch vom Patienten unterscheiden, wodurch es möglich wäre zu sehen, ob Tumorzellen des Wirts mit Makrophagen des Spenders fusioniert sind.

Bisher haben Pawelek und seine Kollegen zwei mögliche Beispiele gefunden. In einem Fall erhielt ein Junge mit Typ-O-Blut eine Knochenmarktransplantation von seinem Typ-A-Bruder, und als der Knochenmarkempfänger später Nierenkrebs entwickelte, fanden die Wissenschaftler Tumorzellen, die Blutgruppe A besaßen. In dem anderen Beispiel eine Frau, die erhielt eine Knochenmarktransplantation von ihrem Sohn, der später Nierenkrebs entwickelte, und der neue Tumor enthielt Zellen mit dem männlichen Y-Chromosom. In beiden menschlichen Beispielen konnten die Forscher jedoch nicht bestätigen, dass die Zellen das Genom des Wirts enthielten. Es bleibt daher möglich, dass diese Zellen keine Hybriden waren, sondern einfach vom Spender stammten. Pawelek hofft, bei zukünftigen Proben forensische DNA-Analysetechniken verwenden zu können, mit denen Gene sowohl vom Wirt als auch vom Spender in denselben Zellen nachgewiesen werden können.

Jede Suche nach Hybriden ist sehr fehleranfällig, warnt der Stammzellbiologe Irving Weissman von der Stanford University. "Ich habe so etwas immer und immer wieder gesehen. Wenn Sie glauben, einen Hybrid gesehen zu haben, stellt sich heraus, dass fast immer eine Zelle mit einer anderen Zelle daran haftet oder sehr nahe daran ist." (Pawelek besteht darauf, dass die Forscher darauf geachtet haben, dass solche Fehler nicht gemacht wurden.)

Weissman zitiert auch andere Studien, die zeigen, dass Hybride tatsächlich weniger krebsartig sind, nicht mehr, wenn Tumorzellen mit normalen Zellen fusioniert werden, anscheinend weil die Infusion von gesunder DNA dazu beiträgt, die bösartige Aktivität zu unterdrücken. Pawelek schlägt vor, dass der verwendete Zelltyp diese Diskrepanz teilweise erklären könnte - Fusionen mit weißen Blutkörperchen zeigen eine erhöhte Malignität, während Zelltypen wie Epithelzellen Tumore unterdrücken können.

Aber selbst wenn Pawelek zeigt, dass die fusionierten Zellen metastatisch werden, müssen die Forscher laut Vogelstein noch sehen, ob diese Hybride einen signifikanten Anteil der Metastasen ausmachen oder ob andere Mechanismen die meisten sich ausbreitenden Krebsarten auslösen.

Wenn Pawelek Recht hat, werden die Ermittler neue Wege zur Bekämpfung von Krebs finden. Zum Beispiel könnten sie darauf abzielen, Medikamente auf der Basis von Antikörpern zu entwickeln, die fusionierte Zellen angreifen, die möglicherweise eindeutige chemische Signaturen aufweisen, oder Therapien entwickeln, die Moleküle blockieren, die mit der Zellfusion verbunden sind. "Auch wenn er sich irrt", bemerkt Vogelstein, "führt das Streben nach unkonventionellen Ideen oft zu neuen Erkenntnissen."

In der Zwischenzeit hat Paweleks Arbeit andere Labors inspiriert - 75 Wissenschaftler nahmen an dem ersten Treffen über Zellfusion und Krebs in Schweden im Oktober 2007 teil, bei dem Pawelek als Referent auftrat. Die hybride Theorie scheint sich erneut zu verbreiten.

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