Das Land Der Milch Und Des Geldes
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Anonim

Das erste Medikament eines transgenen Tieres steht möglicherweise kurz vor der Zulassung.

Anmerkung des Herausgebers: Wir veröffentlichen diese Geschichte aus unserer September 2006-Ausgabe aufgrund der jüngsten FDA-Maßnahmen gegen ATryn.

Proteine ​​sind das Rohöl der Biotechnologie. Während eines Großteils ihrer 30-jährigen Geschichte hat sich die Industrie bemüht, eine stetige Bezugsquelle zu finden, indem sie das Maximum aus diesen großmolekularen Rohstoffen aus Zelllinien herausgedrückt hat, die aus Hamster-Eierstöcken und dergleichen isoliert wurden. In den späten neunziger Jahren - mit dem Aufkommen einer neuen Klasse von Arzneimitteln auf Proteinbasis - überstieg die Nachfrage nach monoklonalen Antikörpern manchmal das Angebot. Seit Jahrzehnten suchen die Wissenschaftler, die rekombinantes Erythropoetin zur Verjüngung roter Blutkörperchen und monoklonaler Antikörper zur Krebsbekämpfung entwickelt haben, nach alternativen Herstellungsformen.

Ein neuer Bioreaktor - ein Tier, das gentechnisch verändert wurde, um ein therapeutisches Protein in seiner Milch zu produzieren - könnte endlich bereit sein, sein lang erwartetes Versprechen zu erfüllen. Die Europäische Agentur für die Bewertung von Arzneimitteln (EMEA) kann Anfang nächsten Jahres über die Zulassung eines gerinnungshemmenden Proteins, menschliches Antithrombin, entscheiden, das in Ziegenmilch zur Behandlung einer Erbkrankheit hergestellt wird. Wenn das Medikament ATryn endlich von den Aufsichtsbehörden nickt, markiert seine Zulassung den Höhepunkt einer mäandrierenden 15-jährigen Reise für GTC Bio Therapeutics, ein Spin-off des Biotech-Riesen Genzyme aus Framingham, Massachusetts.

Die Idee, transgene Medikamente herzustellen, kam Mitte der 1980er Jahre einer Reihe von Wissenschaftlern auf, als die neue Industrie begann, sich mit der Herausforderung zu befassen, komplexe Proteine ​​herzustellen: sicherzustellen, dass diese großen Moleküle in die richtige Form gefaltet wurden und alle ihre hatten Zucker an den richtigen Stellen auf der Oberfläche der Aminosäuren der Proteine. Eierstockzellen des chinesischen Hamsters machen den Job, aber genug Produkt zu bekommen war eine ständige Frustration und ein Grund, warum Biotech-Medikamente heutzutage so viel kosten. Darüber hinaus sind Säugetierzellkulturen nicht immer ein ideales Medium: Manchmal ist es einfach zu schwierig, Proteine ​​auf diese Weise herzustellen.

Auf ihrer Suche nach mehr Effizienz stellten die Forscher fest, dass unter anderem die Brustdrüsen von Kühen, Kaninchen und Ziegen aufgrund ihrer Fähigkeit, große Mengen komplexer Proteine ​​herzustellen, zu idealen Proteinherstellungsanlagen werden können. Darüber hinaus benötigen Milchdrüsen nicht die für Zellkulturen erforderliche ständige Verwöhnung. Genzyme engagierte sich nach dem Kauf von Integrated Genetics im Jahr 1989, das über ein Portfolio an Arzneimitteln und Diagnostika verfügte. Um das Programm zu leiten, rekrutierte Genzyme einen der Pioniere dieser Technologie von einem anderen Unternehmen, Biogen. Harry Meade hatte zusammen mit Nils Lonberg eine Methode zur Extraktion therapeutischer Proteine ​​aus Mäusen patentiert.

In den frühen neunziger Jahren zielte das Programm von Genzyme auf die Herstellung von Arzneimitteln in Ziegenmilch ab. Genzyme konzentrierte sich jedoch nicht auf Transgenics und beschloss, seine Geschäftstätigkeit in eine separate Einheit, Genzyme Transgenics (später in GTC Biotherapeutics umbenannt), auszulagern, an der die Muttergesellschaft weiterhin beteiligt ist. Das neue Unternehmen könnte somit seine Medikamente für andere Unternehmen produzieren, ohne die unvermeidlichen Interessenkonflikte, die entstanden wären, wenn es im Herzen eines großen Arzneimittelherstellers geblieben wäre.

Ziegen als Drogenfabriken Anfänglich erzeugte GTC transgene Ziegen durch Mikroinjektion eines Gens, das das gewünschte menschliche Protein codiert (zusammen mit DNA, die die Aktivierung dieses Gens in Milch fördert), in den sich entwickelnden Kern eines einzelligen Embryos. Solche Embryonen wurden in weibliche Ziegen übertragen, die Nachkommen hervorbrachten, die dann auf das Vorhandensein des neu integrierten Gens getestet wurden. Die Milch dieser „Gründer“-Tiere enthält das therapeutische Protein, das dann einem Reinigungsprozess unterzogen werden muss. Die reifen transgenen Tiere wurden normalerweise mit nicht-transgenen Ziegen gezüchtet, um einen ersten Schritt zur Erzeugung einer Herde zu machen. Die Mikroinjektion ist jedoch ein ineffizienter Prozess. Nur 1 bis 5 Prozent der Embryonen führen zu transgenen Tieren. Für neuere Medikamente in seinem Portfolio hat GTC den Kerntransfer somatischer Zellen, das Klonen, eingeführt, um sicherzustellen, dass ein Tier das gewünschte Transgen trägt. Dolly, das Schaf, wurde in der Tat mit der Absicht geklont, dieses Verfahren schließlich zu verwenden, um transgene Tiere mit nützlichen Eigenschaften zu erzeugen, und nicht, um Kopien der Baseballlegende Ted Williams oder eines bevorzugten toten Haustieres anzufertigen.

GTC haften bei Ziegen, weil sie sich schneller vermehren als Kühe und mehr Protein liefern können als Mäuse oder Kaninchen. Andere Bemühungen, einschließlich eines aufkeimenden AGB-Vorhabens, haben sich für Kühe entschieden. Pharming, ein in den Niederlanden ansässiges Unternehmen, hat sich zum Ziel gesetzt, sowohl Kühe als auch Kaninchen für Medikamente zu melken. Wieder andere haben unterschiedliche Formen von Bioreaktoren verfolgt: zum Beispiel die Herstellung von Drogen in Hühnereiern. Nachdem die AGB in den neunziger Jahren die grundlegende Entwicklung der Technologie vorgenommen hatten, hängte sie einen Stein auf und vermarktete sich als Technologieplattform für Unternehmen, die entweder schwer herstellbare pharmazeutische Proteine ​​herstellen wollten oder große Mengen zu geringen Kosten benötigten. Der einzige Haken war, dass die Aufsichtsbehörden niemals ein transgen hergestelltes Medikament zugelassen hatten, und die mehr als ein Dutzend Partner, die GTC übernahm, betrachteten die Technologie eher als Backup für den Fall, dass andere Strategien zur Entwicklung von Protein-Medikamenten nicht funktionierten. Sie waren nicht bereit, die Kosten und das Risiko eines mühsamen Regulierungsprozesses für eine wegweisende Form der Arzneimittelherstellung zu akzeptieren.

Die AGB erkannten die Notwendigkeit, das Potenzial der Technologie selbst zu demonstrieren, und begannen Ende der neunziger Jahre eine klinische Studie mit menschlichem Antithrombin für Patienten, die sich einer Bypass-Operation unterziehen und eine Resistenz gegen das Antikoagulans Heparin entwickeln. Transgenes Antithrombin sollte die Versorgung verbessern und Bedenken hinsichtlich Krankheitserregern in Form des aus menschlichem Blut isolierten Arzneimittels ausräumen. Das Unternehmen hat die erforderlichen klinischen Studien abgeschlossen. Als die Food and Drug Administration Ende 2000 nach weiteren Daten fragte - was zusätzliche Tests erforderlich gemacht hätte -, verschrottete die Geschäftsführerin Sandra Nusinoff Lehrman die Bemühungen. Mitte 2001 verließ Nusinoff Lehrman das Unternehmen, und ihr Nachfolger Geoffrey Cox beschloss, die Entwicklung von transgenem Antithrombin fortzusetzen - diesmal in europäischen klinischen Studien für Patienten mit angeborenem Antithrombinmangel. Die dortigen Aufsichtsbehörden hatten kürzlich Richtlinien herausgegeben, in denen die Anforderungen für die Zulassung von Antithrombin festgelegt sind.

Das Unternehmen hat noch einige Partnerschaften. Es gibt auch ein vorläufiges Programm zur Herstellung anderer Blutproteine ​​wie Alpha-1-Anti-Trypsin und eine klinische Studie in den USA für ATryn. Die Zukunft hängt jedoch von der europäischen Zulassung ab. Das Unternehmen, das 1993 an die Börse ging, hat mit dem Penny-Stock-Status geflirtet (weniger als die Entscheidung der EMEA: "Dies ist kein Geschäft für schwache Nerven."

Bioreaktor Blues Andere transgene Unternehmen hatten ebenfalls eine schwierige Aufgabe. Das schottische Unternehmen PPL Therapeutics, das zum Klonen von Dolly beigetragen hat, stieß 2004 auf Schwierigkeiten und verkaufte sein verbleibendes geistiges Eigentum an Pharming. Letzteres hat seit dem Antrag auf Schutz vor Gläubigern im Jahr 2001 ein Comeback erlebt. Es hofft, bald die Genehmigung für eine Behandlung für zu erhalten erbliches Angioödem, eine genetisch bedingte Krankheit, die durch das Fehlen des C1-Inhibitorproteins eine Schwellung verursacht.

Wenn die AGB überleben, könnte sie führend bei Transgenen werden. Der Anstoß zur Unternehmensgründung erscheint weiterhin gerechtfertigt. Die Kapitalkosten für eine Arzneimittelproduktionsanlage, in der Hamsterzellen verwendet werden, können sich auf eine beträchtliche Menge an Arzneimitteln belaufen, für die GTC sicherlich eine Nische haben sollte. “ATryns Anwendungen könnten erweitert werden, um eine Reihe von Behandlungen für Patienten mit koronarem Bypass, Verbrennungen oder Sepsis zu umfassen, die insgesamt bis zu Tausenden von Dollar pro Gallone einbringen könnten.

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