Die Zellularuhr Zurückdrehen: Ein Abschied Von Embryonalen Stammzellen?
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Video: Typisch Stammzelle (2): Embryonale Stammzellen 2022, Dezember
Anonim

Shinya Yamanaka entdeckte, wie adulte Zellen in einen embryonalen Zustand zurückversetzt werden können. Diese induzierten pluripotenten Stammzellen könnten bald ihre embryonalen Cousins ​​in therapeutischen Aussichten verdrängen.

Die Zellularuhr zurückdrehen: Ein Abschied von embryonalen Stammzellen?
Die Zellularuhr zurückdrehen: Ein Abschied von embryonalen Stammzellen?

Wenn Historiker die Stammzellforschungskriege aufzeichnen, wird Shinya Yamanaka wahrscheinlich als Friedensstifter untergehen. Der japanische Wissenschaftler hat dazu beigetragen, das Feld auf ein überraschendes Ende der moralischen Debatte um embryonale Stammzellen zu bringen, deren Entstehung die Zerstörung von Embryonen erfordert. Letztes Jahr leitete Yamanaka eines von zwei Teams, die zeigten, dass normale menschliche Hautzellen genetisch in das Äquivalent von Stammzellen umprogrammiert werden können. Diese sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) scheinen im Wesentlichen mit embryonalen Stammzellen identisch zu sein und besitzen die Fähigkeit, jede Zelle zu werden.

Der 46-jährige Yamanaka ist eine klare, fast militärische Figur. Sein kleines Büro in einem alternden Flügel des Instituts für Grenzmedizin der Universität Kyoto ist makellos aufgeräumt, und nichts steht für seine Erfolge bei der Herstellung von iPS-Zellen. Ein Nobelpreis könnte eines Tages seinen Regalplatz schmücken. Als Yamanaka sich umschaut, bemerkt er: „Ungefähr 10 Meter unter uns befindet sich ein Raum, den ich nie betreten habe. Ich darf nicht eintreten, da ich keine Erlaubnis der Regierung habe. Es enthält die einzigen Stammzellen, die aus menschlichen Embryonen im Land stammen. “

Obwohl dies im Geiste zulässig ist, legt Japan in der Praxis strenge Regeln für die Produktion und (anders als in den USA) für die Verwendung von Stammzellen fest, die aus menschlichen Embryonen stammen. Forscher können bis zu einem Jahr mit der Einreichung von Unterlagen verbringen, bevor sie Zugang zu ihnen erhalten.

Es war Japans regelgebundene, oft erstickende wissenschaftliche Kultur, die Yamanaka zu einem zufälligen Pionier machte. Ursprünglich ein orthopädischer Chirurg in Osaka, beschloss er Mitte der 1990er Jahre, am Gladstone Institute of Cardiovascular Disease in San Francisco Postdoktoranden zur genetischen Reprogrammierung krebsbedingter Gene bei Mäusen zu arbeiten. Dort fand er leichten Zugang zu bestehenden Linien embryonaler Stammzellen sowie ein Umfeld mit solider Finanzierung und Austausch zwischen führenden Forschern weltweit. Zu Hause ging er jedoch in einen Funk. "Als ich nach Japan zurückkehrte, verlor ich all diese Reize", erinnert sich Yamanaka. "Ich hatte nur wenig Geld und ein paar gute Wissenschaftler um mich, und ich musste mich selbst um fast 1.000 Mäuse kümmern."

Er kämpfte gegen die Verzweiflung und wollte gerade aufhören und zur Operation zurückkehren. Zwei Dinge veranlassten ihn jedoch, weiterzumachen: die Einladung, ein kleines Labor am Nara-Institut für Wissenschaft und Technologie zu leiten, und die Schaffung der ersten Generation menschlicher embryonaler Stammzellen, die von James A. Thomson von der University of Wisconsin-Madison hergestellt wurde (der letztes Jahr das andere Team leitete, das menschliche iPS-Zellen produzierte).

Nach Thomsons Erfolg bei der Isolierung embryonaler Stammzellen versuchten viele Forscher, die Differenzierung dieser Zellen in bestimmte Zelltypen zu kontrollieren, die erkrankte oder beschädigte Gewebe ersetzen und damit die klinische Versorgung revolutionieren könnten. "Das war zu wettbewerbsfähig für unser kleines Labor", erzählt Yamanaka, "also dachte ich, ich sollte das Gegenteil tun - anstatt embryonale Stammzellen zu etwas zu machen, würde ich embryonale Stammzellen aus etwas anderem machen." Aufgrund des Erfolgs von Ian Wilmut beim Klonen von Tieren wie Dolly, dem Schaf, sagte er: „Wir wussten, dass selbst vollständig differenzierte Zellen wieder einen embryonalen Status annehmen können. Wir dachten aber auch, dass es ein sehr, sehr langes Projekt sein würde “, das 20 oder 30 Jahre dauern könnte.

Es dauerte weniger als 10. Yamanaka wurde hoch motiviert, zwei Hauptprobleme im Zusammenhang mit embryonalen Stammzellen zu lösen. Einer war ihre Quelle. Er erzählt vom Besuch des Fruchtbarkeitslabors eines Freundes und der Beobachtung früher Embryonen unter dem Mikroskop. Der Anblick eines fragilen, entstehenden Lebens bewegte ihn, obwohl er betont, dass er nicht dagegen ist, embryonale Zellen zu verwenden, um „Patienten zu retten“. Das andere Problem ist die Gefahr einer Immunabstoßung, wenn von einem Embryo stammende Zellen in eine Person transplantiert werden. Differenzierte Zellen, die aus den iPS-Zellen eines Patienten erstellt wurden, würden keine solche Gefahr darstellen.

Zuerst machte sich Yamanaka daran zu bestimmen, wie embryonale Zellen der Maus ihre Pluripotenz aufrechterhalten, die Fähigkeit, sich in jeden Körperzelltyp zu differenzieren. Er stellte die Hypothese auf, dass bestimmte Proteine ​​in embryonalen Zellen der Maus, jedoch nicht in differenzierten Zellen, offensichtlich wären. Er glaubte auch, dass die Einführung der Gene für diese Proteine ​​- spezifische Transkriptionsfaktoren, die die Aktivität anderer Gene steuern - in die Chromosomen einer normalen Hautzelle diese in eine embryonale Zelle umwandeln würde.

Nach vier Jahren des Experimentierens entdeckte er 24 Faktoren, die, wenn sie gewöhnlichen Maus-Fibroblastenzellen zugesetzt und den richtigen Kultivierungsverfahren unterzogen wurden, pluripotente Zellen erzeugen konnten, die praktisch identisch mit Stammzellen waren. Yamanaka untersuchte jeden Faktor weiter und stellte fest, dass niemand die Arbeit alleine erledigen konnte; Stattdessen hat eine Kombination von vier bestimmten Genen den Trick getan. 2006 veröffentlichte er einen wegweisenden Artikel in Cell, in dem sie identifiziert wurden: Oct3 / 4, Sox2, c-Myc und Klf4.

Die Nachricht von der erstaunlichen Leistung veranlasste Wissenschaftler auf der ganzen Welt, zu versuchen, sie mit menschlichen statt mit Mauszellen zu reproduzieren. 2007 berichtete Yamanaka über diesen Triumph mit den vier Transkriptionsfaktoren gleichzeitig mit Thomsons Team. "Es ist eigentlich ziemlich einfach, das zu wiederholen, was wir getan haben", sagte Thomson damals gegenüber der Presse. Forscher haben den Durchbruch mit der Umwandlung von Blei in Gold verglichen.

Der Erfolg veranlasste viele Forscher, ihre Bemühungen von embryonalen Stammzellen auf die induzierten Versionen umzustellen. Yamanaka und andere haben nun iPS-Zellen aus einer Vielzahl von Gewebetypen abgeleitet, einschließlich Leber, Magen und Gehirn, und die iPS-Zellen in Haut, Muskel, Darm und Knorpel sowie in Nervenzellen umgewandelt, die den Neurotransmitter Dopamin und Herzzellen absondern können das kann synchron schlagen.

Zwei große Sicherheitsprobleme halten iPS-Zellen jedoch für eine Weile von der Klinik fern. Einer ist, dass der Transkriptionsfaktor c-Myc zufällig ein starkes Krebsgen ist und die von Yamanakas Team produzierten Zellen dazu neigten, krebsartig zu werden. „Die Herstellung von iPS-Zellen ist der Herstellung von Krebs sehr ähnlich“, erklärt er. Im Prinzip ist c-Myc möglicherweise nicht erforderlich: Bei Mäusen haben Yamanaka und eine Gruppe unter der Leitung von Rudolf Jaenisch vom Massachusetts Institute of Technology einen Weg gefunden, die Verwendung von c-Myc teilweise durch Optimierung der Kulturbedingungen zu vermeiden. Von 100 Mäusen, denen im Labor von Yamanaka iPS-Zellen implantiert wurden, die ohne c-Myc hergestellt wurden, starb keine nach 100 Tagen, verglichen mit sechs von 100 Mäusen, die bei Verwendung von c-Myc an Tumoren starben. *.

Das andere Risiko ist der Vektor, der verwendet wird, um die Gene in Zielzellen, nämlich Retroviren, abzugeben. Der Prozess führt zu Stammzellen voller Viren. Darüber hinaus können Retroviren Mutationen in den Zellen induzieren, die zu Krebs führen. Auch Forscher könnten diese Hürde bald überwinden. Im September kündigte ein Team des Harvard Stem Cell Institute die Schaffung von Maus-iPS-Zellen an, bei denen das Adenovirus als Vektor verwendet wird, das sicherer als Retroviren ist. Im Oktober berichtete Yamanakas Labor über Erfolge bei der Verwendung von Plasmiden oder zirkulären DNA-Stücken. Andere Retrovirus-Alternativen umfassen Proteine ​​und Lipidmoleküle.

Obwohl der Anstieg des Interesses zu raschen Entwicklungen und starkem Wettbewerb zwischen den Labors geführt hat, glauben Yamanaka und andere nicht, dass iPS-Zellen ihre embryonalen Gegenstücke noch ersetzen können. "Wir wissen noch nicht, ob embryonale Stammzellen und iPS-Zellen wirklich gleichwertig sind", sagt Konrad Hochedlinger vom Center for Regenerative Medicine des Massachusetts General Hospital. Er fügt hinzu: „Zu diesem Zeitpunkt sind iPS-Zellen eine leistungsstarke zusätzliche Quelle für pluripotente Zellen. Die Zeit wird zeigen, ob iPS-Zellen irgendwann embryonale Stammzellen ersetzen werden. Es wäre verfrüht, jetzt eine solche Entscheidung zu treffen. “

Obwohl Yamanaka darauf besteht, dass die Arbeit mit iPS-Zellen noch lange nicht klinikbereit ist, trompetet er sein enormes Potenzial für Erkrankungen wie Diabetes, Rückenmarksverletzungen, Parkinson und sogar, wie er lacht, Kahlheit. "Dieser enorme und bemerkenswerte Befund bietet einen klaren Rahmen für die regenerative Medizin und Zelltherapie", sagt Shinichi Nishikawa, Direktor des Labors für Stammzellbiologie am japanischen RIKEN-Zentrum für Entwicklungsbiologie.

In den nächsten fünf Jahren wird sich Yamanakas Gruppe von etwa 20 Forschern darauf konzentrieren, wie iPS-Zellen dazu beitragen können, die Nebenwirkungen eines Arzneimittels vorherzusagen und Probleme in der Toxikologie und den Krankheitsmechanismen aufzuklären. Trotz aller Aufregung, Möglichkeiten und Rivalitäten, die im Zuge seiner Erkenntnisse aufkamen, verspottet der einmalige Arzt seine Erwartungen mit fester Vorsicht. „Wir brauchen noch viel Grundlagenforschung in Bezug auf die Sicherheit von iPS-Zellen“, bekräftigt Yamanaka. „Dies ist kein internationaler Wettbewerb wie die Olympischen Spiele. Es sollte internationale Zusammenarbeit sein. Dies ist der Beginn eines langen Prozesses. “

* Erratum (08.10.12): Die Anzahl der verwendeten Mäuse war wie veröffentlicht falsch. Der Satz sollte lauten: "Von 26 Mäusen, denen iPS-Zellen implantiert wurden, die ohne c-Myc in Yamanakas Labor hergestellt wurden, starb keine nach 100 Tagen, verglichen mit sechs von 37 Mäusen, die bei Verwendung von c-Myc an Tumoren starben."

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