Neue Hoffnung Für Sichelzellenanämie-Betroffene
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Video: Genmutationen: HIV-Resistenz & Sichelzellenanämie - Zusammenfassung Mutationen - 5 | Genetik 2022, Dezember
Anonim

Ärzte könnten einen genetischen Schalter umlegen, um die fetale Hämoglobinproduktion wiederherzustellen und die Auswirkungen dieser Bluterkrankung zu mildern.

Vererbte Formen der Anämie können bald durch Einschalten eines Gens behandelt werden, das normalerweise nur im Mutterleib aktiv ist. Forscher berichten heute in Science, dass sie den molekularen Schalter für die Aktivierung der fetalen Form von Hämoglobin entdeckt haben - dem eisenhaltigen Protein in roten Blutkörperchen, das Sauerstoff transportiert -, das dazu beitragen könnte, die Symptome genetischer Bluterkrankungen, einschließlich Sichelzellenanämie, zu lindern. Davon sind schätzungsweise 70.000 Menschen (hauptsächlich Afroamerikaner) in den USA betroffen

Diese Studie "bietet diesen Patienten die erste ziemlich gezielte therapeutische Möglichkeit", sagt Susan Shurin, Hämatologin und amtierende Direktorin der Abteilung für Blutkrankheiten und -ressourcen am Nationalen Institut für Herz, Lunge und Blut (NHLBI) in Bethesda, Md., unter Hinweis darauf, dass es den Weg für neue Behandlungen ebnet.

Patienten mit Sichelzellenerkrankungen werden im Allgemeinen erst 40 Jahre alt und haben nur wenige Behandlungsmöglichkeiten, die über die Schmerzbehandlung und Bluttransfusionen hinausgehen. Obwohl das Krebsmedikament Hydroxyharnstoff einigen Patienten verschrieben wird, ist es nicht immer wirksam und erhöht das Infektionsrisiko. Im Laufe der Jahre wurde eine Reihe anderer Medikamente getestet, die sich jedoch als toxisch herausstellten oder andere schädliche Nebenwirkungen verursachten.

Hämoglobin ist ein Komplex aus vier Untereinheiten; Zwei dieser Untereinheiten werden von der Geburt bis zum Tod hergestellt, während das andere Paar zunächst aus einem fötalen Untereinheitstyp besteht, der nach der Geburt in eine erwachsene Form wechselt. In vitro produziert der Fötus Hämoglobin aus Genen, die für Gamma-Untereinheiten kodieren. Nach der Geburt werden diese Gene zum Schweigen gebracht und durch Beta-Untereinheiten ersetzt, um adultes Hämoglobin zu bilden. Sichelzellenkrankheit und β (Beta) Thalassämie - eine einer vererbten Gruppe von Hämoglobinsynthesestörungen - resultieren aus Mutationen in den adulten Beta-Untereinheiten, die die Fähigkeit roter Blutkörperchen, Sauerstoff zu transportieren, verringern.

Bei Patienten mit Sichelzellenerkrankungen führen abnormale Beta-Untereinheiten dazu, dass sich rote Blutkörperchen versteifen und Klumpen in Blutgefäßen bilden, was zu Anämie, Schmerzen und Organschäden durch verminderten Blutfluss führt.

Laut NHLBI tritt bei Patienten mit überwiegend mediterraner, afrikanischer, nahöstlicher und asiatischer Abstammung jedes Jahr weltweit Tausende von Säuglingen auf. Mutationen in den Beta-Untereinheiten dieser Patienten führen zu niedrigeren Hämoglobinspiegeln und weniger roten Blutkörperchen, was zu schwerer Anämie, schlechtem Wachstum und Knochenanomalien führt.

Da die diesen Störungen zugrunde liegenden Mutationen auf die adulte Form von Hämoglobin beschränkt sind, könnte die Reaktivierung von fötalem Gamma-Hämoglobin die Symptome lindern und den Sauerstofftransport im Körper wiederherstellen. Tatsächlich produzieren seltene Personen, denen die Gene der Beta-Untereinheit fehlen, während ihres gesamten Lebens nur fötales Hämoglobin und sind völlig normal, sagt Studienleiter Stuart Orkin, Hämatologe am Kinderkrankenhaus Boston.

Unter Verwendung früherer Daten identifizierten Orkin und sein Team das BCL11A-Gen als Kandidaten für die Steuerung des molekularen Schalters. "Die Wirkung dieses Gens auf den fetalen Hämoglobinspiegel war sehr stark", sagt Orkin.

Bei der Untersuchung adulter Blutzellen im Labor stellten die Forscher fest, dass BCL11A das fetale Gamma-Gen tatsächlich zum Schweigen brachte. Durch die Eliminierung der Funktion von BCL11A konnten die Forscher die fetale Hämoglobinproduktion in adulten Blutzellen um bis zu 40 Prozent reaktivieren - mehr als nötig. "Wir brauchen keinen so dramatischen Anstieg, um Patienten zu helfen", bemerkt Orkin, "sogar 15 Prozent mehr fötales Hämoglobin würde ihnen zugute kommen."

Der nächste Schritt für die Forscher besteht darin, therapeutische Strategien zur Steigerung der fetalen Hämoglobinproduktion zu entwickeln. Obwohl Gentherapie eines Tages eine Möglichkeit bieten könnte, BCL11A im Knochenmark (wo rote Blutkörperchen gebildet werden) zu blockieren, ist es laut Orkin wahrscheinlicher, dass chemische Untersuchungen dazu beitragen, Medikamente zu identifizieren, die BCL11A bei Patienten zum Schweigen bringen können.

Shurin warnt davor, dass vor den ersten Versuchen am Menschen mit einem Medikament mindestens zwei Jahre Entwicklungszeit erforderlich sein werden. Eine Herausforderung für Forscher besteht darin, dass BCL11A auch für die Entwicklung einiger Immunzellen wichtig ist. Daher müssen sie die Auswirkungen einer Deaktivierung auf die Fähigkeit des Körpers untersuchen, Infektionen und andere Krankheiten zu bekämpfen, da es schwierig wäre, die Auswirkungen des Gens nur auf rote Blutkörperchen zu beeinträchtigen.

Orkin und Shurin sind sich einig, dass die Bedeutung dieser Studie über ihr therapeutisches Potenzial hinausgeht. Die Arbeit untersucht nicht nur ein wichtiges Ereignis in der menschlichen Entwicklung, sondern ist auch eine der wenigen Studien, in denen ein in genetischen Screenings identifiziertes Kandidatengen erfolgreich untersucht und seine Rolle bei Krankheiten bestimmt wurde. Wie Orkin sagt, "es ist ein Ort, um zu beginnen."

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