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Reparatur Des Beschädigten Rückenmarks
Reparatur Des Beschädigten Rückenmarks

Video: Reparatur Des Beschädigten Rückenmarks

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Anonim

Einst kaum mehr als eine vergebliche Hoffnung, scheint eine Wiederherstellung des verletzten Rückenmarks machbar.

Anmerkung des Herausgebers: Diese Geschichte, die ursprünglich in der September 1999-Ausgabe von Scientific American abgedruckt wurde, wurde aufgrund einer neuen Studie veröffentlicht, die zeigt, dass Nervenzellen durch Ausschalten von Genen, die typischerweise ihr Wachstum hemmen, regeneriert werden können.

Für den chinesischen Turner Sang Lan war die Ursache ein stark publizierter kopfüberer Sturz während der Aufwärmübungen für die Goodwill Games 1998. Für Richard Castaldo aus Littleton, Colorado, waren es Kugeln; für den ehemaligen Fußballspieler Dennis Byrd eine Kollision von 1992 auf dem Spielfeld; und für ein Kind namens Samantha Jennifer Reed ein Sturz im Kindesalter. Unabhängig von der Ursache ist das Ergebnis einer schweren Schädigung des Rückenmarks zu oft dasselbe: vollständige oder teilweise Lähmung und Gefühlsverlust unterhalb des Verletzungsniveaus.

Vor zehn Jahren hatten Ärzte keine Möglichkeit, eine solche Behinderung einzuschränken, abgesehen von der Stabilisierung der Schnur, um zusätzliche Zerstörung zu verhindern, der Behandlung von Infektionen und der Verschreibung einer Rehabilitationstherapie, um die verbleibenden Fähigkeiten zu maximieren. Sie konnten sich auch nicht auf die Schnur verlassen, um sich selbst zu heilen. Im Gegensatz zu Gewebe im peripheren Nervensystem repariert sich das Gewebe im Zentralnervensystem (Rückenmark und Gehirn) nicht effektiv. Nur wenige Wissenschaftler hofften, dass sich die Situation jemals ändern würde.

Im Jahr 1990 ergab eine Studie am Menschen mit mehreren Forschungszentren, dass ein Steroid namens Methylprednisolon eine gewisse motorische und sensorische Funktion bewahren kann, wenn es innerhalb von acht Stunden nach der Verletzung in hohen Dosen verabreicht wird. Zum ersten Mal wurde nachgewiesen, dass eine Therapie die durch ein Rückenmarkstrauma verursachte Funktionsstörung reduziert. Die Verbesserungen waren bescheiden, aber der Erfolg führte zu einer Suche nach zusätzlichen Therapien. Seitdem haben viele Forscher - einschließlich uns - nach neuen Behandlungsideen gesucht, um zu untersuchen, warum eine anfängliche Verletzung eine weitere Schädigung des Rückenmarks auslöst und warum sich das gestörte Gewebe nicht selbst rekonstruiert.

In diesem Artikel werden wir erklären, wie das schnell aufkeimende Wissen genutzt werden kann, um Menschen mit Rückenmarksverletzungen zu helfen. Wir sollten jedoch beachten, dass die Arbeiter auch Strategien entwickelt haben, die Kabelschäden kompensieren, anstatt sie zu reparieren. In den letzten zwei Jahren hat beispielsweise die US-amerikanische Food and Drug Administration zwei elektronische Systeme zugelassen, die die Muskeln regulieren, indem sie elektrische Signale über implantierte Drähte senden. Man gibt bestimmte Handbewegungen (wie das Ergreifen einer Tasse oder eines Stifts) an Patienten mit Schulterbeweglichkeit zurück; Ein anderer stellt ein gewisses Maß an Kontrolle über Blase und Darm wieder her.

Ein anderer Ansatz kann bestimmten Patienten auch die Fähigkeit zum Greifen bieten. Chirurgen identifizieren Sehnen, die gelähmte Unterarmmuskeln mit den Handknochen verbinden, sie von diesen Muskeln trennen und sie mit Armmuskeln verbinden, die durch Teile der Wirbelsäule oberhalb der Verletzung reguliert werden (und somit immer noch unter freiwilliger Kontrolle stehen). Darüber hinaus vermuten viele Kliniker, dass der Beginn einer Rehabilitationstherapie, bei der die Gliedmaßen frühzeitig trainiert werden, fast sobald sich die Wirbelsäule stabilisiert hat, die motorische und sensorische Funktion der Gliedmaßen verbessern kann. Diese Wahrnehmungen wurden bei Menschen nicht rigoros getestet, aber Tierstudien verleihen ihnen Glaubwürdigkeit.

Das Kabel bei der Arbeit

Das Organ, das all diese Aufmerksamkeit erhält, ist nicht dicker als ein Zoll, sondern die kritische Kommunikationsstraße zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers. Die Kommunikationseinheiten sind die Nervenzellen (Neuronen), die aus einem Knollenzellkörper (Heimat des Kerns), Bäumen signaldetektierender Dendriten und einem Axon bestehen, das sich vom Zellkörper aus erstreckt und Signale zu anderen Zellen überträgt. Axone verzweigen sich zu ihren Enden und können Verbindungen oder Synapsen mit vielen Zellen gleichzeitig aufrechterhalten. Einige durchqueren die gesamte Länge der Schnur.

Die weiche, geleeartige Schnur hat zwei Hauptsysteme von Neuronen. Von diesen steuern die absteigenden motorischen Bahnen sowohl die glatten Muskeln der inneren Organe als auch die gestreiften Muskeln; Sie helfen auch dabei, die Aktionen des autonomen Nervensystems zu modulieren, das den Blutdruck, die Temperatur und die Kreislaufreaktion des Körpers auf Stress reguliert. Die absteigenden Bahnen beginnen mit Neuronen im Gehirn, die elektrische Signale an bestimmte Ebenen oder Segmente der Schnur senden. Neuronen in diesen Segmenten leiten dann die Impulse über die Schnur hinaus nach außen.

Das andere Hauptsystem von Neuronen - die aufsteigenden sensorischen Bahnen - überträgt sensorische Signale, die von den Extremitäten und Organen empfangen werden, an bestimmte Segmente der Schnur und dann bis zum Gehirn. Diese Signale stammen von spezialisierten „Wandler“-Zellen, z. B. Sensoren in der Haut, die Veränderungen in der Umgebung erfassen, oder Zellen, die den Zustand der inneren Organe überwachen. Das Kabel enthält auch neuronale Schaltkreise (z. B. solche, die an Reflexen und bestimmten Aspekten des Gehens beteiligt sind), die durch eingehende sensorische Signale ohne Eingabe des Gehirns aktiviert werden können, obwohl sie durch Nachrichten des Gehirns beeinflusst werden können.

Die Zellkörper im Stamm des Rückenmarks befinden sich in einem grauen, schmetterlingsförmigen Kern, der sich über die Länge des Rückenmarks erstreckt. Die aufsteigenden und absteigenden axonalen Fasern bewegen sich in einer Umgebung, die als weiße Substanz bekannt ist, so genannt, weil die Axone in Myelin, ein weißes Isoliermaterial, eingewickelt sind. In beiden Regionen befinden sich auch Gliazellen, die den Neuronen helfen, zu überleben und richtig zu arbeiten. Zu den Glia gehören sternförmige Astrozyten, Mikroglia (kleine Zellen, die Komponenten des Immunsystems ähneln) und Oligodendrozyten, die Myelinproduzenten. Jeder Oligodendrozyt myelinisiert bis zu 40 verschiedene Axone gleichzeitig.

Die genaue Art einer Rückenmarksverletzung kann von Person zu Person variieren. Dennoch sind gewisse Gemeinsamkeiten zu erkennen.

Wenn eine Verletzung zuschlägt

Wenn ein Sturz oder eine andere Kraft die Wirbelsäule bricht oder verrutscht, können die Wirbelknochen, die normalerweise das Rückenmark umschließen und schützen, es zerdrücken und Axone mechanisch töten und beschädigen. Gelegentlich wird nur die graue Substanz im beschädigten Bereich erheblich gestört. Wenn die Verletzung dort enden würde, würden sich Muskel- und sensorische Störungen auf Gewebe beschränken, die Eingaben an Neuronen in der betroffenen Ebene des Kabels senden oder von diesen empfangen, ohne dass eine störende Funktion unterhalb dieser Ebene vorliegt.

Wenn zum Beispiel nur die graue Substanz betroffen wäre, würde eine zervikale 8 (C8) -Läsion, die das Nabelschnursegment betrifft, aus dem die mit C8 gekennzeichneten Nerven stammen, die Hände lähmen, ohne das Gehen oder die Kontrolle über Darm und Blase zu behindern. Es würden keine Signale zu den mit den C8-Nerven verbundenen Geweben ausgehen oder von diesen empfangen werden, aber die Axone, die Signale über die umgebende weiße Substanz auf und ab übertragen, würden weiterarbeiten.

Wenn im Gegensatz dazu die gesamte weiße Substanz im selben Kabelsegment zerstört würde, würde die Verletzung nun die vertikalen Signale unterbrechen, Nachrichten, die vom Gehirn stammen, daran hindern, unter den beschädigten Bereich zu gelangen, und den Fluss sensorischer Signale zum Gehirn blockieren unter der Wunde. Die Person würde in den Händen und unteren Gliedmaßen gelähmt sein und die Kontrolle über Urinieren und Stuhlgang verlieren.

Leider ist die anfängliche Beleidigung nur der Anfang des Problems. Die frühe mechanische Verletzung löst eine zweite Schadenswelle aus, die in den folgenden Minuten, Stunden und Tagen die Läsion und damit das Ausmaß der Funktionsstörung zunehmend vergrößert. Diese sekundäre Ausbreitung tritt in der Regel zunächst in Längsrichtung durch die graue Substanz auf, bevor sie sich in die weiße Substanz ausdehnt (ähnlich dem Aufblasen eines fußballförmigen Ballons). Schließlich kann die Zerstörung mehrere Wirbelsäulensegmente oberhalb und unterhalb der ursprünglichen Wunde umfassen.

Das Endergebnis ist ein komplexer Zustand des Verfalls. Beschädigte Axone werden zu nutzlosen Stümpfen, die mit nichts verbunden sind, und ihre abgetrennten Anschlüsse lösen sich auf. Oft bleiben viele Axone intakt, werden aber durch den Verlust ihres isolierenden Myelins unbrauchbar. Ein mit Flüssigkeit gefüllter Hohlraum oder eine Zyste befindet sich dort, wo sich früher Neuronen, andere Zellen und Axone befanden. Und Gliazellen vermehren sich abnormal und bilden Cluster, die als Glia-Narben bezeichnet werden. Zusammen bilden Zyste und Narben eine gewaltige Barriere für alle geschnittenen Axone, die irgendwie versuchen könnten, nachwachsen und sich mit Zellen verbinden, die sie einmal innerviert haben. Einige Axone mögen ganz, myelinisiert und in der Lage sein, Signale über die Wirbelsäule zu übertragen, aber oft ist ihre Anzahl zu gering, um nützliche Anweisungen an das Gehirn oder die Muskeln zu übermitteln.

Enthalten Sie zuerst den Schaden

Wenn all diese Änderungen vollständig rückgängig gemacht werden müssten, um den Patienten zu helfen, wären die Aussichten für neue Behandlungen düster. Glücklicherweise scheint es, dass die Rettung normaler Aktivitäten in nur 10 Prozent des Standard-Axon-Komplements manchmal das Gehen für Menschen ermöglicht, denen diese Fähigkeit sonst fehlt. Darüber hinaus kann die Senkung des Verletzungsgrads um nur ein Segment (etwa einen halben Zoll) einen wichtigen Unterschied für die Lebensqualität einer Person bedeuten. Menschen mit einer C6-Verletzung haben keine Macht über ihre Arme, außer der Fähigkeit, ihre Schultern zu bewegen und ihre Ellbogen zu beugen. Personen mit einer niedrigeren C7-Verletzung können jedoch die Schultern und Ellbogengelenke bewegen und die Handgelenke strecken. Mit Training und manchmal einer Sehnenübertragung können sie ihre Arme und Hände benutzen.

Da nach der ersten Verletzung so viel Schaden entsteht, ist es wichtig zu klären, wie diese sekundäre Zerstörung auftritt, und diese Prozesse zu blockieren. Es wurde festgestellt, dass das hinzugefügte Wrack aus vielen Interaktionsmechanismen resultiert.

Innerhalb von Minuten nach dem Trauma treten kleine Blutungen aus gebrochenen Blutgefäßen auf und das Rückenmark schwillt an. Die Schädigung und Schwellung der Blutgefäße verhindern die normale Zufuhr von Nährstoffen und Sauerstoff zu den Zellen, wodurch viele von ihnen verhungern.

Währenddessen setzen beschädigte Zellen, Axone und Blutgefäße giftige Chemikalien frei, die an intakten Nachbarzellen wirken. Insbesondere eine dieser Chemikalien löst einen sehr störenden Prozess aus, der als Exzitotoxizität bekannt ist. In der gesunden Schnur scheiden die Endspitzen vieler Axone winzige Mengen Glutamat aus. Wenn diese Chemikalie an Rezeptoren auf Zielneuronen bindet, regt sie diese Zellen zu Feuerimpulsen an. Wenn jedoch spinale Neuronen, Axone oder Astrozyten verletzt werden, setzen sie eine Flut von Glutamat frei. Die hohen Spiegel überregen benachbarte Neuronen und veranlassen sie, Ionenwellen zuzulassen, die dann eine Reihe von zerstörerischen Ereignissen in den Zellen auslösen, einschließlich der Produktion freier Radikale. Diese hochreaktiven Moleküle können Membranen und andere Komponenten ehemals gesunder Neuronen angreifen und abtöten.

Bis vor etwa einem Jahr wurde angenommen, dass eine solche Exzitotoxizität, die auch nach einem Schlaganfall auftritt, nur für Neuronen tödlich ist. Neue Ergebnisse legen jedoch nahe, dass sie auch Oligodendrozyten (die Myelinproduzenten) abtötet. Dieser Effekt kann erklären, warum selbst nicht abgetrennte Axone nach einem Rückenmarkstrauma demyelinisiert werden und daher keine Impulse mehr leiten können.

Eine anhaltende Entzündung, die durch den Zustrom bestimmter Zellen des Immunsystems gekennzeichnet ist, kann diese Auswirkungen verschlimmern und tagelang anhalten. Normalerweise bleiben Immunzellen im Blut und können nicht in Gewebe des Zentralnervensystems gelangen. Sie können jedoch leicht dort einfließen, wo Blutgefäße beschädigt sind. Wenn sie und Mikroglia als Reaktion auf eine Verletzung aktiviert werden, setzen die aktivierten Zellen noch mehr freie Radikale und andere toxische Substanzen frei.

Methylprednisolon, das erste Medikament, das die Schädigung des Rückenmarks beim Menschen begrenzt, kann teilweise Schwellungen, Entzündungen, die Freisetzung von Glutamat und die Anreicherung freier Radikale reduzieren. Die genauen Einzelheiten, wie es den Patienten hilft, bleiben jedoch unklar.

Studien an Labortieren mit beschädigtem Rückenmark zeigen, dass Medikamente, die verhindern können, dass Zellen auf überschüssiges Glutamat reagieren, auch die Zerstörung minimieren können. Mittel, die selektiv Glutamatrezeptoren der sogenannten AMPA-Klasse blockieren, eine Art, die in Oligodendrozyten und Neuronen häufig vorkommt, scheinen besonders wirksam zu sein, um das endgültige Ausmaß einer Läsion und die damit verbundene Behinderung zu begrenzen. Bestimmte AMPA-Rezeptorantagonisten wurden bereits in frühen Studien am Menschen als Therapie für Schlaganfall getestet, und verwandte Verbindungen könnten innerhalb einiger Jahre in Sicherheitsstudien bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen aufgenommen werden.

Ein Großteil des frühen Zellverlusts im verletzten Rückenmark erfolgt durch Nekrose, ein Prozess, bei dem Zellen im Wesentlichen zu passiven Mordopfern werden. In den letzten Jahren haben Neurobiologen auch eine aktivere Form des Zelltods in der Schnur dokumentiert, die dem Selbstmord ähnelt. Tage oder Wochen nach dem anfänglichen Trauma fegt eine Welle dieses Zellsuizids oder dieser Apoptose häufig durch Oligodendrozyten, die bis zu vier Segmente von der Traumastelle entfernt sind. Auch diese Entdeckung hat neue Türen für die Schutztherapie geöffnet. Ratten, denen Apoptose hemmende Medikamente verabreicht wurden, behielten nach einer traumatischen Rückenmarksverletzung mehr ambulante Fähigkeiten als unbehandelte Ratten.

In den letzten Jahren haben Biologen viele Substanzen identifiziert, die als neurotrophe Faktoren bezeichnet werden und auch das Überleben von Neuronen und Gliazellen fördern. Eine verwandte Substanz, GM-1-Gangliosid (Sygen), wird derzeit auf die Begrenzung von Nabelschnurverletzungen beim Menschen untersucht. Letztendlich werden Interventionen zur Reduzierung von Sekundärschäden im Rückenmark wahrscheinlich eine Vielzahl von Medikamenten umfassen, die zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, um bestimmte Todesmechanismen in bestimmten Zellpopulationen zu vereiteln.

Die beste Therapie würde nicht nur das Ausmaß einer Verletzung verringern, sondern auch Schäden reparieren. Eine Schlüsselkomponente dieser Reparatur wäre die Stimulierung der Regeneration beschädigter Axone, dh die Induktion ihrer Verlängerung und Wiederverbindung mit geeigneten Zielzellen.

Obwohl Neuronen im Zentralnervensystem erwachsener Säugetiere beschädigte Axone im Allgemeinen nicht regenerieren können, beruht dieser Fehler nicht auf einer intrinsischen Eigenschaft dieser Zellen. Der Fehler liegt vielmehr in Mängeln in ihrer Umgebung. Immerhin wachsen Neuronen anderswo im Körper und im unreifen Rückenmark und Gehirn leicht nach, und Tierversuche haben gezeigt, dass die richtige Umgebung Axone des Rückenmarks dazu veranlassen kann, sich ziemlich weit auszudehnen.

Induzieren Sie dann die Regeneration

Ein Mangel der Nabelschnurumgebung ist eine Überfülle an Molekülen, die die Regeneration der Axone aktiv hemmen - einige davon im Myelin. Die Wissenschaftler, die diese Myelin-verwandten Inhibitoren entdeckt haben, haben ein Molekül namens IN-1 (Inhibitorneutralisierender Antikörper) hergestellt, das die Wirkung dieser Inhibitoren blockiert. Sie haben auch gezeigt, dass die Infusion von IN-1 aus Mäusen in das verletzte Rückenmark der Ratte zu einem Nachwachsen einiger unterbrochener Axone über große Entfernungen führen kann. Und wenn die Wege, die die Aktivität der Vorderpfoten steuern, durchtrennt werden, erhalten die behandelten Tiere eine gewisse Pfotenbewegung zurück, während dies bei unbehandelten Tieren nicht der Fall ist. Der Nagetier-Antikörper würde vom menschlichen Immunsystem zerstört, aber die Arbeiter entwickeln eine humanisierte Version für Tests an Menschen.

Es wurden nun auch viele andere inhibitorische Moleküle gefunden, darunter einige, die von Astrozyten produziert werden, und eine Anzahl, die sich in der extrazellulären Matrix (dem Gerüst zwischen Zellen) befindet. Angesichts dieses Arrays ist es wahrscheinlich, dass Kombinationstherapien erforderlich sind, um der Produktion mehrerer Inhibitoren gleichzeitig entgegenzuwirken oder sie zu stoppen.

Abgesehen davon, dass die „Bremsen“beim Nachwachsen der Axone entfernt werden, würde eine leistungsstarke Taktik Substanzen liefern, die die Ausdehnung der Axone aktiv fördern. Die Suche nach solchen Faktoren begann mit Studien zur Entwicklung des Nervensystems. Vor Jahrzehnten isolierten Wissenschaftler den Nervenwachstumsfaktor (NGF), einen neurotrophen Faktor, der das Überleben und die Entwicklung des peripheren Nervensystems unterstützt. In der Folge stellte sich heraus, dass dieser Faktor Teil einer Familie von Proteinen ist, die sowohl das Überleben der Neuronen verbessern als auch das Wachstum von Axonen begünstigen. Viele andere Familien neurotropher Faktoren mit ähnlichen Talenten wurden ebenfalls identifiziert. Beispielsweise fördert das Molekül Neurotrophin-3 (NT-3) selektiv das Wachstum von Axonen, die vom Gehirn in das Rückenmark absteigen.

Glücklicherweise können adulte Neuronen weiterhin auf axonregenerierende Signale von solchen Faktoren reagieren. Offensichtlich bleibt die natürliche Produktion dieser Substanzen jedoch weit hinter der Menge zurück, die für die Reparatur des Rückenmarks benötigt wird. Tatsächlich nimmt die Herstellung einiger der Verbindungen offenbar wochenlang ab, anstatt zu steigen, nachdem ein Wirbelsäulentrauma aufgetreten ist. Laut einer Vielzahl von Tierstudien kann eine künstliche Erhöhung dieser Werte nach einer Verletzung die Regeneration verbessern. Einige regenerationsfördernde neurotrophe Faktoren, wie der grundlegende Fibroblasten-Wachstumsfaktor, wurden bei Schlaganfallpatienten getestet. Keines wurde als Hilfsmittel zur Regeneration bei Menschen mit Rückenmarksschäden bewertet, aber viele werden bei Tieren als Auftakt zu solchen Studien bewertet.

Diejenigen, die neurotrophe Faktoren für die Therapie in Betracht ziehen, müssen sicher sein, dass die Wirkstoffe die Schmerzen nicht verstärken, eine häufige Langzeitkomplikation bei Rückenmarksverletzungen. Dieser Schmerz hat viele Ursachen, aber eine ist das Keimen von entstehenden Axonen, zu denen sie nicht gehören (möglicherweise bei einem fehlgeschlagenen Versuch, die Verletzung anzugehen), und ihre unangemessene Verbindung zu anderen Zellen. Das Gehirn interpretiert Impulse, die durch diese Axone wandern, manchmal falsch als Schmerzsignale. Neurotrophe Faktoren können dieses Problem theoretisch verschlimmern und dazu führen, dass Schmerzkreise im Spiralstrang und schmerzempfindliche Zellen in der Haut überempfindlich werden.

Nachdem Axone zu wachsen beginnen, müssen sie zu ihren richtigen Zielen geführt werden, den Zellen, mit denen sie ursprünglich verbunden waren. Aber wie? Auch in diesem Fall haben Studien zur Embryonalentwicklung Hinweise geliefert.

Während der Entwicklung werden wachsende Axone durch Moleküle, die auf die führende Spitze oder den Wachstumskegel wirken, zu ihren endgültigen Zielen geführt. Insbesondere in den letzten fünf Jahren wurde eine erstaunliche Anzahl von Substanzen entdeckt, die an diesem Prozess beteiligt sind. Einige, wie eine Gruppe namens Netrine, werden von Neuronen oder Gliazellen freigesetzt oder angezeigt. Sie fordern Axone auf, in einige Richtungen zu wachsen und das Wachstum in anderen abzuwehren. Zusätzliche Leitmoleküle sind feste Bestandteile der extrazellulären Matrix. Bestimmte Matrixmoleküle binden gut an bestimmte Moleküle (Zelladhäsionsmoleküle) auf den Wachstumskegeln und bilden so Anker für wachsende Axone. Während der Entwicklung werden die erforderlichen Richtungsmoleküle den Wachstumskegeln in bestimmten Sequenzen präsentiert.

Stellen Sie die richtigen Verbindungen her

Im Moment weiß niemand, wie man alle benötigten chemischen Verkehrszeichen an den richtigen Stellen liefert. Einige Ergebnisse legen jedoch nahe, dass die Regeneration unterstützt werden kann, indem nur eine Teilmenge dieser Zielmoleküle bereitgestellt wird, beispielsweise eine Auswahl von Netrinen und Komponenten aus der extrazellulären Matrix. Substanzen, die sich bereits im Rückenmark befinden, können möglicherweise den Rest der erforderlichen Führung liefern.

Ein anderer Targeting-Ansatz zielt darauf ab, die durch Kabelschäden entstandene Lücke zu schließen. Es lenkt verletzte Axone zu ihren richtigen Zielen, indem es eine Leitung bereitstellt, durch die sie reisen können, oder indem es ein anderes freundliches Gerüst bereitstellt, das die Fasern physisch unterstützen kann, wenn sie versuchen, die normalerweise undurchdringliche Zyste zu durchqueren. Das Gerüst kann auch als Quelle für wachstumsfördernde Chemikalien dienen.

Zum Beispiel haben Forscher mit Schwann-Zellen gepackte Röhrchen in die Lücke implantiert, in der ein Teil des Rückenmarks bei Nagetieren entfernt wurde.Schwann-Zellen, die Glia des peripheren Nervensystems sind, wurden ausgewählt, weil sie viele Eigenschaften haben, die die axonale Regeneration begünstigen. In Tierversuchen trieben solche Transplantate ein gewisses axonales Wachstum in die Röhrchen.

Ein zweites Brückenmaterial besteht aus olfaktorisch umhüllenden Gliazellen, die nur in den von der Nase zu den Riechkolben des Gehirns führenden Bahnen zu finden sind. Als diese Zellen in das Rückenmark der Ratte eingebracht wurden, wo absteigende Bahnen geschnitten worden waren, trieben die Implantate ein teilweises Nachwachsen der Axone über das Implantat. Die Transplantation der olfaktorisch umhüllenden Glia mit Schwannschen Zellen führte zu einem noch umfassenderen Wachstum.

Theoretisch könnte eine Biopsie durchgeführt werden, um die erforderliche olfaktorische Umhüllungsglia von einem Patienten zu erhalten. Sobald jedoch die Eigenschaften bestimmt sind, die es ihnen (oder anderen Zellen) ermöglichen, kompetente Begleiter für das Wachstum von Axonen zu sein, können Forscher möglicherweise auf Wunsch andere Zelltypen genetisch verändern und ihnen die erforderlichen Kombinationen wachstumsfördernder Eigenschaften geben.

Fibroblasten (Zellen, die im Bindegewebe und in der Haut häufig vorkommen) gehören zu denen, die bereits als Brücken konstruiert wurden. Sie wurden verändert, um das neurotrophe Molekül NT-3 zu produzieren, und dann in das geschnittene Rückenmark von Nagetieren transplantiert. Die veränderten Fibroblasten haben zu einem teilweisen Nachwachsen der Axone geführt. NT-3 fördert nicht nur das Nachwachsen der Axone, sondern stimuliert auch die Remyelinisierung. In diesen Studien haben die genetisch veränderten Fibroblasten die Myelinisierung regenerierter Axone und die Aktivität der Hinterbeine verbessert.

Ersetzen Sie verlorene Zellen

Andere Transplantationsschemata würden Zellen implantieren, die normalerweise im Zentralnervensystem auftreten. Bestimmte dieser Transplantate dienen nicht nur als Brücken und setzen möglicherweise Proteine ​​frei, die für die Regeneration der Axone hilfreich sind, sondern können möglicherweise auch abgestorbene Zellen ersetzen.

Die Transplantation von Gewebe aus dem fetalen Zentralnervensystem hat bei Tieren, die kurz nach einem Trauma behandelt wurden, zu einer Reihe aufregender Ergebnisse geführt. Dieses unreife Gewebe kann zu neuen Neuronen führen, einschließlich Axonen, die lange Strecken in das Gewebe des Empfängers zurücklegen (mehrere Segmente im Rückenmark auf und ab oder nach außen zur Peripherie). Es kann auch Wirtsneuronen dazu veranlassen, regenerierende Axone in das implantierte Gewebe zu senden. Darüber hinaus können Transplantatempfänger im Gegensatz zu unbehandelten Tieren eine gewisse Funktion der Gliedmaßen wiederherstellen, beispielsweise die Fähigkeit, die Pfote auf nützliche Weise zu bewegen. Darüber hinaus legen Studien an fetalen Gewebeimplantaten nahe, dass Axone manchmal geeignete Ziele finden können, selbst wenn keine extern zugeführten Leitmoleküle vorhanden sind. Die Transplantationen sind jedoch im unreifen Rückenmark weitaus wirksamer als im verletzten erwachsenen Rückenmark - ein Hinweis darauf, dass kleine Kinder wahrscheinlich viel besser auf eine solche Therapie ansprechen würden als Jugendliche oder Erwachsene.

Einige Patienten mit langfristigen Rückenmarksverletzungen haben eine Transplantation von menschlichem fötalem Gewebe erhalten, aber bisher sind zu wenig Informationen verfügbar, um Schlussfolgerungen ziehen zu können. In jedem Fall wird die Anwendung der fetalen Gewebetechnologie beim Menschen mit ziemlicher Sicherheit durch ethische Dilemmata und einen Mangel an Spendergewebe eingeschränkt. Daher müssen andere Wege gefunden werden, um die gleichen Ergebnisse zu erzielen. Zu den Alternativen gehört die Transplantation von Stammzellen: unreife Zellen, die sich endlos teilen können, exakte Nachbildungen von sich selbst anfertigen und auch eine Reihe spezialisierterer Zelltypen hervorbringen können.

Es wurden verschiedene Arten von Stammzellen identifiziert, einschließlich solcher, die alle Zelltypen im Blutsystem, in der Haut oder im Rückenmark und im Gehirn erzeugen. Es wurde außerdem gezeigt, dass Stammzellen, die im menschlichen Zentralnervensystem des Erwachsenen gefunden werden, in der Lage sind, Neuronen und alle ihre begleitenden Glia zu produzieren, obwohl diese sogenannten neuralen Stammzellen in den meisten Regionen des Systems ruhig zu sein scheinen. 1998 erhielten einige Laboratorien auch viel vielseitigere Stammzellen aus menschlichem Gewebe. Diese menschlichen embryonalen Stammzellen (gemeinsam mit embryonalen Stammzellen, die zuvor von anderen Wirbeltieren erhalten wurden) können in Kultur gezüchtet werden und theoretisch fast alle Zelltypen im Körper ergeben, einschließlich derjenigen des Rückenmarks.

Stammzellstrategien

Wie könnten Stammzellen bei der Reparatur des Rückenmarks helfen? Vieles wird möglich sein, wenn Biologen lernen, wie man diese Zellen leicht von einem Patienten erhält und wie man die Differenzierung der Zellen kontrolliert. Insbesondere könnten Ärzte in der Lage sein, neurale Stammzellen aus dem Gehirn oder Rückenmark eines Patienten zu entnehmen, die Anzahl der noch undifferenzierten Zellen im Labor zu erhöhen und die vergrößerte Population in das Rückenmark derselben Person zu platzieren, ohne befürchten zu müssen, dass das Immunsystem das abstößt Implantat als fremd. Oder sie beginnen mit gefrorenen menschlichen embryonalen Stammzellen, überreden diese Zellen, Vorläufer oder Vorläufer von Wirbelsäulenzellen zu werden, und implantieren eine große Population der Vorläufer. Es werden Studien in Betracht gezogen, in denen die Auswirkungen der Transplantation neuronaler Stammzellen (die durch Biopsie aus dem Gehirn der Patienten isoliert wurden) auf Patienten mit Rückenmarksverletzungen untersucht werden sollen.

Das einfache Implantieren von Vorläuferzellen in das Kabel kann ausreichen, um sie zu vermehren und in die erforderlichen Linien zu differenzieren und so eine nützliche Anzahl verlorener Neuronen und Gliazellen zu ersetzen und die richtigen synaptischen Verbindungen zwischen Neuronen herzustellen. Stammzellen, die in das normale und verletzte Nervensystem von Tieren transplantiert werden, können Neuronen und Glia bilden, die für die Region der Transplantation geeignet sind. In Kombination mit den Ergebnissen des fetalen Gewebes bedeutet dieses Ergebnis, dass viele wichtige Hinweise für die Differenzierung und das Targeting im verletzten Nervensystem bereits vorhanden sind. Wenn jedoch zusätzliche Hilfe benötigt wird, können Wissenschaftler diese möglicherweise durch Gentechnik bereitstellen. Um genetisch leicht verändert zu werden, müssen sich Zellen in der Regel teilen können. Stammzellen passen im Gegensatz zu reifen Neuronen zu dieser Rechnung.

Szenarien mit Stammzelltransplantationen sind zwar futuristisch, aber eines Tages könnten sie selbst unnötig werden und durch Gentherapie allein ersetzt werden. Die Abgabe von Genen an überlebende Zellen im Rückenmark könnte es diesen Zellen ermöglichen, eine stetige Versorgung mit Proteinen herzustellen und freizusetzen, die die Stammzellproliferation induzieren, die Zelldifferenzierung und das Überleben verbessern und die Regeneration, Führung und Remyelinisierung der Axone fördern können. Derzeit wird jedoch die Technologie zur Abgabe von Genen an das Zentralnervensystem und zur Sicherstellung, dass die Gene überleben und ordnungsgemäß funktionieren, noch verfeinert.

Bis und sogar danach, dass Zelltransplantationen und Gentherapien zur Bewältigung von Rückenmarksverletzungen an der Tagesordnung sind, können Patienten Hilfe durch andere Arzneimittel erhalten, die die Signalleitung in durch Demyelinisierung beruhigten Axonen wiederherstellen. Laufende klinische Tests bewerten die Fähigkeit eines Arzneimittels namens 4-Aminopyridin, die Demyelinisierung zu kompensieren. Dieses Mittel blockiert vorübergehend Kaliumionenkanäle in axonalen Membranen und ermöglicht es Axonen, elektrische Signale an Demyelinisierungszonen vorbei zu übertragen. Einige Patienten, die das Medikament erhalten, haben eine bescheidene Verbesserung der sensorischen oder motorischen Funktion gezeigt.

Auf den ersten Blick scheint diese Therapie ein guter Weg zur Behandlung von Multipler Sklerose zu sein, die das Myelin um die Axone von Neuronen im Zentralnervensystem zerstört. Patienten mit dieser Krankheit sind jedoch anfällig für Anfälle, und 4-Aminopyridin kann diese Tendenz verstärken.

Neurotrophe Faktoren wie NT-3, die die Remyelinisierung von Axonen bei Tieren stimulieren können, könnten ebenfalls für die Therapie in Betracht gezogen werden. NT-3 geht bereits in umfangreiche (Phase III) Studien bei Menschen mit Rückenmarksverletzung ein, um jedoch das Myelin nicht wiederherzustellen. Es wird durch Injektion in Mengen verabreicht, die in der Lage sind, auf Nerven im Darm zu wirken und die Darmfunktion zu verbessern, aber die Dosen sind zu niedrig, um hohe Konzentrationen im Zentralnervensystem zu erzielen. Wenn sich das Medikament in dieser Studie jedoch als sicher erweist, könnte dieser Erfolg den Weg für Tests beim Menschen mit Dosen ebnen, die groß genug sind, um die Myelinisierung oder Regeneration zu verbessern.

Die Jahre vor uns

In den neunziger Jahren wurden beeindruckende Fortschritte beim Verständnis von Rückenmarksverletzungen und der Kontrolle des neuronalen Wachstums erzielt. Wie Axone, die sich ihren Zielen nähern, drängen sich immer mehr Ermittler durch die Hülle der Entdeckung und erstellen einen rationalen Spielplan für die Behandlung solcher Schäden. Dieser Ansatz beinhaltet die Abgabe mehrerer Therapien in einer geordneten Reihenfolge. Einige Behandlungen bekämpfen Sekundärverletzungen, andere fördern das Nachwachsen oder die Remyelinisierung von Axonen und andere ersetzen verlorene Zellen.

Wann werden die neuen Ideen zu echten Behandlungen? Wir wünschten, wir hätten eine Antwort. Medikamente, die bei Tieren gut wirken, erweisen sich bei Menschen nicht immer als nützlich, und solche, die in kleinen Studien am Menschen vielversprechend sind, treten bei eingehenderer Untersuchung nicht immer auf. Es ist dennoch ermutigend, dass derzeit mindestens zwei Versuche am Menschen durchgeführt werden und dass weitere in den nächsten Jahren beginnen könnten.

Die Begrenzung einer Verletzung ist einfacher als die Umkehrung. Daher ist zu erwarten, dass Behandlungen zur Linderung des Sekundärschadens nach einem akuten Trauma am schnellsten beim Menschen eingesetzt werden. Von den Reparaturstrategien ist die Förderung der Remyelinisierung am einfachsten zu erreichen, da lediglich die Überlackierung intakter Axone erforderlich ist. Remyelinisierungsstrategien haben das Potenzial, eine sinnvolle Wiederherstellung der Funktion zu erreichen, z. B. die Wiederherstellung der Kontrolle über die Blase oder die Darmfähigkeit, die unverletzte Menschen für selbstverständlich halten, aber für Menschen mit Rückenmarksverletzungen die Welt bedeuten würden.

Natürlich können Sehnenübertragungsoperationen und fortschrittliche elektrische Geräte bei einigen Patienten bereits wichtige Funktionen wiederherstellen. Für viele Menschen hängt die Rückkehr der Unabhängigkeit bei den täglichen Aktivitäten jedoch von der Rekonstruktion von geschädigtem Gewebe durch das Nachwachsen verletzter Axone und die Wiederverbindung gestörter Pfade ab.

Bisher haben nur wenige Eingriffe bei Tieren mit gut etablierten Rückenmarksverletzungen das Ausmaß des Nachwachsens und der Synapsenbildung erreicht, das erforderlich wäre, um einen Handgriff oder die Fähigkeit zu bieten, bei menschlichen Erwachsenen mit Langzeitschäden zu stehen und zu gehen. Aufgrund der großen Komplexität und Schwierigkeiten, die mit diesen Aspekten der Kabelreparatur verbunden sind, können wir nicht erraten, wann rekonstruktive Therapien verfügbar werden könnten. Wir gehen jedoch davon aus, dass diesbezüglich weitere Fortschritte erzielt werden.

Traditionell hat die medizinische Versorgung von Patienten mit Rückenmarksverletzungen Kompensationsstrategien hervorgehoben, die die Nutzung der verbleibenden Rückenmarksfunktion maximieren. Dieser Fokus wird jetzt erweitert, da Behandlungen, die darauf abzielen, das beschädigte Kabel zu reparieren und verlorene Funktionen wiederherzustellen - Science-Fiction erst vor einem Jahrzehnt - zunehmend plausibel werden.

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