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Heparin-Angst: Todesfälle Durch Verdorbenes Blutverdünnendes Spornrennen Für Sicheren Ersatz
Heparin-Angst: Todesfälle Durch Verdorbenes Blutverdünnendes Spornrennen Für Sicheren Ersatz

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Video: Blutverdünner Heparin: So wichtig & gefährlich sind Thrombosespritzen - Thrombose & Thrombozytopenie 2022, Dezember
Anonim

Während die Gesundheitsinspektoren fast 100 Todesfälle im Zusammenhang mit kontaminiertem Heparin untersuchen, entwickeln die Forscher im Labor eine sicherere Version.

Blutverdünner aus dem komplexen Kohlenhydrat Heparin werden in den USA seit den 1930er Jahren routinemäßig eingesetzt, um Venen, Arterien und Lungen von potenziell tödlichen Blutgerinnseln fernzuhalten und die Zeit zu reduzieren, die Patienten mit Nierenversagen für Dialysegeräte benötigen. Diese Medikamente sind so beliebt, dass es nicht genug Heparin gibt - den pharmazeutischen Wirkstoff (hauptsächlich aus Schweinedärmen gewonnen), der es diesen Blutverdünnern ermöglicht, die Blutgerinnung während medizinischer Eingriffe und Behandlungen zu stoppen oder zu verhindern -, um den täglichen US-Bedarf von 300 zu decken. Über 000 Dosen. Um den Unterschied auszugleichen, kaufen US-amerikanische Arzneimittelhersteller den größten Teil des in ihren Produkten verwendeten Heparins aus China.

Es ist unwahrscheinlich, dass viele Patienten die Quelle des Arzneimittels in Betracht zogen, bis Ärzte Anfang dieses Jahres Hunderte Fälle schwerer Nebenwirkungen (einschließlich eines gefährlich niedrigen Blutdrucks) meldeten, die auf kontaminierte Chargen in US-amerikanischen Krankenhäusern und Kliniken im ganzen Land zurückzuführen waren. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat 81 Todesfälle infolge der Kontamination angeführt und untersucht weiterhin, ob die verdorbenen Medikamente für andere verantwortlich waren.

Nach den Todesfällen leitete die FDA eine Untersuchung ein, um die Kontaminationsquelle zu bestimmen, die auf die in China ansässige Changzhou SPL Company, Ltd. zurückgeführt wurde, die das in Wisconsin ansässige Scientific Protein Laboratories, LLC (SPL) mit dem Heparin versorgte Es wurde an Unternehmen wie Baxter International, Inc. in Deerfield, Illinois, verkauft, damit dieses Unternehmen es in seinen blutverdünnenden Produkten verwenden kann.

Der Vorfall verstärkte die Angst vor der Sicherheit von Produkten aus China, die letztes Jahr erstmals hergestellt wurden, als das industrielle Gift Melamin in Tiernahrung gefunden wurde, die Hunderte von US-amerikanischen Katzen und Hunden krank machte und tötete. Melamin wurde später auch in Milchprodukten gefunden, einschließlich in China hergestellter Babynahrung, die beschuldigt wurde, Tausende von Säuglingen krank gemacht und vier getötet zu haben.

Die Heparinkontamination war besonders störend, da die kontaminierten Blutverdünner mehrere Schichten des vermeintlichen Screenings durchliefen. Als die verdorbenen Medikamente entdeckt wurden, rief Baxter, der Lieferant von 50 Prozent Heparin auf dem US-amerikanischen Markt, fast alle seiner Dosen zurück (gekauft von SPL). Die FDA, die seit Dezember Beschwerden im Zusammenhang mit Heparinprodukten untersucht hatte, nutzte das Fachwissen mehrerer Wissenschaftlergruppen, um die Art und die Quelle der Kontamination bis März zu ermitteln, und arbeitet seitdem daran, das Screening der Heparinimporte aus China zu verschärfen. Das liefert 70 Prozent des Heparins, das weltweit in Blutverdünnern verwendet wird. (Die Europäische Union, die USA, Kanada und Brasilien liefern fast den gesamten Rest.) Die Untersuchung und Bemühungen der Agentur, wirksamere Wege zur Erkennung von Kontaminanten zu finden, dauern an.

Um künftigen Ängsten vorzubeugen, versuchen Wissenschaftler, eine sicherere und effektivere synthetische Form von Heparin zu entwickeln, die in US-Labors hergestellt werden könnte, wodurch die Notwendigkeit des Kaufs möglicherweise kontaminierter Inhaltsstoffe aus China oder anderen Ländern ohne strenge Sicherheitsbestimmungen zunichte gemacht wird. Robert Linhardt, Professor für Biologie, Chemie und Chemieingenieurwesen am Rensselaer Polytechnic Institute in Troy, New York, erhielt im Februar einen Anruf, der seine fünfjährige Suche nach Heparin im Labor bestätigte. Linhardt sagt, er habe aufmerksam zugehört, als ihm ein Baxter-Forscher von einem Bericht über schwere allergische Reaktionen auf Blutverdünner auf Heparinbasis bei Dialysepatienten, einschließlich Kindern, erzählte. "Ich wurde dann gefragt, ob ich zur Verfügung stehe, um die Ursache dieser Kontamination zu ermitteln", sagt er. "Ich antwortete bejahend und fragte dann, ob es nicht einfach eine bakterielle Kontamination beim Befüllen mit [Heparin] sei. Als mir versichert wurde, dass dies eines der ersten Dinge war, die getestet und ausgeschlossen wurden, wurde mir klar, dass dies eine sein würde sehr interessante Untersuchung, und ich war süchtig."

Die Krise beginnt

Das Gesundheitsministerium von Missouri hat die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) Anfang Januar erstmals über ein potenzielles Heparinproblem informiert. Alexis Elward, eine auf Infektionskrankheiten im Saint Louis Children's Hospital spezialisierte Internistin, hatte die Abteilung darauf aufmerksam gemacht, dass einige ihrer pädiatrischen Dialysepatienten unter schweren allergischen Reaktionen (einschließlich Angioödem, Atemnot, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen) gelitten hatten. in einigen Fällen gefährlich niedriger Blutdruck nach Einnahme von Blutverdünnern auf Heparinbasis (zur Verhinderung von Blutgerinnseln, wenn Abfall aus dem Blut von Patienten gefiltert wird, deren eigene Nieren zu geschädigt sind, um die Funktion auszuführen).

Am 9. Januar benachrichtigten CDC-Ermittler die FDA, die Ermittler zur Inspektion von Baxters Produktionsstätte in Cherry Hill, New Jersey, entsandte, wo sie kontaminierte Dosen von Heparin enthaltenden Blutverdünnern fanden. Baxter rief daraufhin freiwillig neun Chargen Heparin zurück - etwa 10 Prozent der jährlichen Blutverdünnungsproduktion des Unternehmens - und die FDA warnte die Gesundheitsdienstleister, die Verabreichung des Arzneimittels einzustellen.

Die US-Gesundheitseinrichtungen hatten monatlich mehr als eine Million Mehrfachdosis-Durchstechflaschen mit Heparin-basierten Blutverdünnern gekauft, von denen die Hälfte von Baxter hergestellt wurde. Die meisten der verbleibenden Heparinprodukte, die in den USA verwendet werden, werden von American Health Packaging in Valley Forge, Pennsylvania, vertrieben. APP Pharmaceuticals, LLC, in Schaumburg, IL; B. Braun Medical, Inc. in Bethlehem, PA; Covidien (ehemals Tyco Healthcare) in Mansfield, Mass.; Hospira, Inc., in Lake Forest, Illinois; und Medtronic, Inc. [[http://www.reuters.com/article/healthNews/idUSN0730155620080507]] in Minneapolis. B. Braun, Covidien und Medtronic von American Health Packaging haben von März bis Mai Produkte auf Heparinbasis zurückgerufen, weil sie befürchten, dass sie kontaminiert sein könnten. Baxter war am härtesten betroffen: Ärzte berichteten allein im Januar und Februar über 350 unerwünschte Ereignisse durch Baxters Heparinprodukte, verglichen mit weniger als 100 Berichten im gesamten Jahr 2007, so die FDA. APP erhöhte seine Produktionskapazität und übernahm die Rolle des Hauptlieferanten des US-amerikanischen Marktes.

Die meisten Probleme betrafen Dialysepatienten, die hohe intravenöse Dosen einer Heparinart (Heparin mit hohem Molekulargewicht) erhalten hatten, die das Blut während der Behandlung etwa eine Stunde lang verdünnt. Ein anderes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht verdünnt das Blut stundenlang länger als die Sorte mit hohem Molekulargewicht und wird eher bei Patienten angewendet, die im Krankenhaus bleiben (um Blutgerinnsel zu verhindern, während sie bettlägerig sind). Es gibt einige synthetische Formen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, wie beispielsweise Lovenox von Sanofi-Aventis, aber derzeit gibt es keine synthetische Alternative mit hohem Molekulargewicht auf dem Markt.

Baxter hatte Linhardt angerufen, um sein Fachwissen zu nutzen und die Quelle der Kontamination aufzuspüren. Er erklärte sich bereit, seine Ergebnisse mit FDA-Beamten zu teilen, die ihn bald anriefen, um tägliche Updates zu erhalten und seine Meinung zu dem zu erfahren, was sie fanden. "Oft schlug die FDA Experimente vor, die ich in meinem Labor versuchen sollte", sagt er. "Anscheinend hat die FDA mein Labor benutzt, um die Ergebnisse zu bestätigen und zu validieren, die andere Laboratorien gemeldet haben."

Auf den Spuren eines Mörders

Innerhalb weniger Wochen hatte die FDA, die mit Linhardt sowie Forschungsteams am Massachusetts Institute of Technology (MIT) und der Washington University in St. Louis zusammenarbeitete, die Liste der vermuteten Kontaminanten auf übersulfatiertes Chondroitinsulfat (OSCS) eingegrenzt, da es Heparin nachahmt Fähigkeiten und scheint Heparin zu sein, wenn im Labor getestet. Obwohl OSCS auf Chondroitinsulfat (hergestellt aus tierischem Knorpel oder Rinderluftröhre) basiert, das viele Menschen als entzündungshemmend zur Behandlung von Arthrose einnehmen, hat OSCS den gegenteiligen Effekt: Es aktiviert Enzyme des Immunsystems, die Entzündungen verursachen, sowie drastische Blutstropfen Druck. Die Frage: Was hat es in Heparin-Chargen getan, wo es keinen anderen Zweck hätte, als das Volumen zu erhöhen und den Absatz eines künstlich aufgepumpten Produkts zu steigern, sagt Linhardt.

Baxter verfolgte den Schadstoff zu SPL, einem Werk in China, das das Heparin herstellt, das Unternehmen wie Baxter gekauft und in ihren blutverdünnenden Produkten verwendet haben. Das chinesische Werk, bekannt als Changzhou SPL, verwendete eine Lieferkette für die Zutaten, um sein Heparin herzustellen, das die unregulierten Labors und Farmen im ländlichen China umfasste. Die FDA führte das vergiftete Heparin schließlich auf 12 chinesische Unternehmen zurück, die ihren Produkten OSCS hinzugefügt hatten.

Chinesische Beamte bestritten zunächst die Anschuldigungen, dass die Kontaminanten aus ihrem Land stammten, haben sich jedoch inzwischen der Forderung der FDA angeschlossen, dass chinesische Unternehmen alle in US-amerikanischen Arzneimitteln verwendeten Inhaltsstoffe auf Kontamination testen. Die FDA, die nach eigenen Angaben verbesserte Tests für das Screening von Heparin auf Kontamination entwickelt hat, plant außerdem, nächstes Jahr an einem unbestimmten Ort an einem internationalen Gipfel teilzunehmen, auf dem internationale Wissenschaftler und Aufsichtsbehörden Möglichkeiten zur Verbesserung und Durchsetzung der Vorschriften zur Arzneimittelsicherheit erörtern werden. Dieser Fall - ähnlich wie bei Melamin in Babynahrung und Tiernahrung - zeigt die Gefahr der Abhängigkeit der USA von Produkten, einschließlich Arzneimitteln, aus anderen Ländern, in denen die Sicherheitsstandards niedriger sind als die von der FDA vorgeschriebenen.

Suche nach einer synthetischen Alternative

Fast die gesamte Lex-Struktur erschwert die Massenproduktion: Es werden mindestens 100 Tonnen Heparin benötigt, um den weltweiten Bedarf für ein einziges Jahr zu decken. Durch Versuch und Irrtum brauchten Linhardt und sein Team ein Jahr, um nur 100 Milligramm seiner synthetischen Version herzustellen. "Die Herausforderung besteht darin, dass mehrere enzymatische Schritte erforderlich sind", sagt Liu. "Diese Enzyme sind sehr temperaturempfindlich und nicht sehr stabil", was bedeutet, dass der Fermentationsprozess nicht immer erfolgreich ist.

Selbst wenn die Enzyme den Fermentationsprozess überleben und Heparin produzieren, könnte für die synthetische Herstellung eines Großteils des Arzneimittels (ohne Verwendung von Schweinen) die 100-fache Verwendung eines Fermenters mit einer Kapazität von 264, 172 Gallonen (eine Million Liter) erforderlich sein. Der größte Fermenter auf dem RPI-Campus hat eine Kapazität von 40 Litern und kann bei jeder erfolgreichen Fermentation jeweils nur ein Gramm synthetisches Heparin produzieren.

Linhardt hofft, innerhalb eines Jahres ein Gramm synthetisches Heparin herstellen zu können, was ausreichen würde, um 100 Dosen bei Mäusen zu verabreichen und den Forschern zu ermöglichen, zumindest Tierversuche voranzutreiben. Er glaubt, dass ein Kilogramm synthetisches Heparin die 10.000 Dosen liefern würde, die erforderlich sind, um klinische Tests an bis zu 1.000 Patienten zu bestehen, obwohl er nicht in der Lage ist, einen Zeitplan anzugeben, wann er dies erreichen könnte viel Heparin. Erfolg würde bedeuten, dass US-amerikanische Pharmaunternehmen das Heparin, das sie in ihren blutverdünnenden Produkten verwenden, herstellen könnten, anstatt es aus China zu importieren.

Die Heparin-Angst könnte die US-amerikanischen National Institutes of Health dazu veranlassen, Linhardts jüngsten Antrag auf Beendigung seiner Forschung zu genehmigen. "Dr. Linhardt hat einen Proof of Concept", sagt Jawed Fareed, Direktor des Special Coagulation Laboratory und des Hämostase- und Thrombose-Forschungsprogramms am Loyola University Medical Center in Maywood, Illinois. Fareed wurde im März in die Untersuchung einbezogen, als Ärzte der Dialyseeinheit des Medical Centers seinen Rat zum Heparin-Rückruf der FDA einholten. "Sie wollten wissen, was sie tun sollen und fragten, ob es eine alternative Droge gibt", sagt er. Fareed bat die Ärzte, ihm das gesamte Heparin auf Lager zu schicken, damit er feststellen könne, ob es auf irgendeine Weise kontaminiert sei. Das meiste davon war. "Wir waren von den Ergebnissen überrascht", erinnert er sich, "und wir waren besorgt um unsere Patienten."

Ein Schlüsselfaktor für den Erfolg von synthetischem Heparin, zumindest anfangs: ob Krankenhäuser, Kliniken und Versicherer bereit wären, eine Prämie dafür zu zahlen, wenn es mehr kostet als Heparin aus Schweinen (das sind etwa 20 Cent pro Dosis). Angesichts der Schwierigkeit, heute kleine Mengen zu produzieren, würde es Jahre und eine "erstaunliche" Investition dauern, um synthetisches Heparin zu einem realisierbaren Geschäft zu machen, sagt Erin Gardiner, eine Baxter-Sprecherin, die hinzufügt, dass ihr Unternehmen nicht vorhat, in das Geschäft einzusteigen Geschäft mit synthetischem Heparin.

Trotzdem hofft Linhardt, dass sich jemand für die Massenproduktion der von ihm begonnenen Arbeiten interessiert. "Die Zukunft wird ununterbrochen knapp an Heparin sein", sagt er. "Was bedeutet, dass Verfälschungen des Heparins [von den USA importiert], mit denen wir leben oder fangen müssen."

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