Kann Dieser Mann Die Grippe Mit Einem Einzigen Universalimpfstoff Bekämpfen?
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Anonim

Walter Fiers fand ein Proteinsegment auf dem Influenzavirus, das zu einem universellen Grippeimpfstoff führen könnte, der saisonale Schüsse beenden und Pandemieschutz bieten würde.

Kann dieser Mann die Grippe mit einem einzigen Universalimpfstoff bekämpfen?
Kann dieser Mann die Grippe mit einem einzigen Universalimpfstoff bekämpfen?

Ingmar Bergmans berühmter Film The Seventh Seal aus dem Jahr 1957 spielt im 14. Jahrhundert, als sich Europa inmitten einer großen Epidemie der Beulenpest befindet - dem Schwarzen Tod -, bei der letztendlich etwa die Hälfte der Bevölkerung ums Leben kam. Ein schwedischer Ritter, Antonius Block, kehrt von den Kreuzzügen zurück und findet den Tod, der auf ihn wartet. Er fordert den Tod, der später als Priester verkleidet gesehen wurde, zu einem Schachspiel heraus, in der Hoffnung, seinen eigenen Tod abzuwehren, indem er sich überlegt, was er hofft, ein gewinnender nächster Schritt zu sein.

In den letzten drei Jahrzehnten haben Forscher und Gesundheitspersonal einen ähnlichen Kampf gegen eines der schlauesten Viren geführt, von denen die Menschheit und ein Großteil der Tierwelt betroffen sind: das Dread-Influenza-Virus. Dieser Erreger ist noch schlauer als der Tod; es verändert kontinuierlich das Aussehen seiner Schachfiguren - der Proteine ​​auf seinem Fell -, so dass Immunsysteme die neue Verkleidung nicht erkennen.

Jedes Jahr versuchen die Weltgesundheitsorganisation und andere Institutionen, die nächste Veränderung im Fell des Virus vorherzusagen. Sobald die WHO über die wahrscheinlichsten Änderungen entscheidet, haben die Arzneimittelhersteller nur noch wenige Monate Zeit, um Impfstoffe zu entwickeln. „Die gesamte Infrastruktur, die für die Herstellung von saisonalen Impfstoffen benötigt wird, hat enorme Nachteile“, bemerkt Walter Fiers, Molekularbiologe an der Universität Gent in Belgien. "Es ist langsam - manchmal vermissen wir die Belastung, die vorherrscht - und wenn eine Pandemie eintreten sollte, werden wir nicht vorbereitet sein." Fiers Ziel: ein universeller Impfstoff, der wie einige Impfungen bei Kindern lebenslange Immunität verleihen würde.

Wissenschaftler haben jahrzehntelang von einem One-Shot-Ansatz geträumt, um die Grippe, insbesondere die Influenza A, den schwerwiegendsten Typ, zu stoppen. Aber die Aufgabe ist entmutigend. Die das Aussehen verändernde Hülle des Influenzavirus ist hauptsächlich mit zwei Proteinen besetzt: Hämagglutinin, das es dem Virus ermöglicht, sich an eine Zelle zu binden und in diese einzutreten; und Neuraminidase, die die Fähigkeit des Virus erhöht, auf andere Zellen überzugehen. (Diese Proteine ​​dienen als Grundlage für die Influenza-Nomenklatur. Beispielsweise bezieht sich das H5N1-Virus auf bestimmte Klassen von Hämagglutinin und Neuraminidase, die in diesem Beispiel einem Vogelgrippe-Subtyp entsprechen.) Die für diese Proteine ​​verantwortlichen Gene unterliegen häufigen Punktmutationen in genetischer "Drift"; Darüber hinaus können sich auch die Gene verschiedener tierischer und menschlicher Stämme austauschen, was zu einer genetischen „Verschiebung“führt. Sowohl Drift als auch Shift machen diese Proteine ​​für die Antikörper, die bei Menschen vorhanden sind, die zuvor gegen das Grippevirus geimpft wurden, das jetzt als mehr als 90 Stämme zirkuliert, nicht wiederzuerkennen.

Im Gegensatz zum unglücklichen Ritterblock glaubt der 77-jährige Fiers, die Achillesferse seines Gegners gefunden zu haben: Obwohl das Virus seine Bauern gut verkleiden kann, gibt es einen auf seinem Mantel, den es nicht ändern kann. Dieser Bauer, der äußere Teil eines Proteins namens M2, sollte das Ziel für die Impfung sein, sagt er.

Fiers ist zu diesem Schluss gekommen, nachdem er fünf Jahrzehnte lang in der Molekularbiologie gearbeitet hat, insbesondere bei der Entschlüsselung von Genomen. 1972 veröffentlichten er und sein Team als erste die Nukleotidsequenz eines vollständigen Gens. Dieses Gen kodiert für das Hüllprotein eines bakterieninfizierenden Virus oder Bakteriophagen. Vier Jahre später veröffentlichten sie das vollständige Genom des Bakteriophagen - alle vier Gene davon. "Dies war das erste vollständige Genom, das sequenziert wurde", erinnert sich Fiers. Aufgrund seiner medizinischen Bedeutung entschied er sich zu dieser Zeit, sich auf das Influenzavirus zu konzentrieren.

1980 sequenzierte Fiers erstmals das Gen für Hämagglutinin, das aus dem 1965 zirkulierenden menschlichen Influenzastamm H3N2 stammte. Anschließend verglich er das Hämagglutinin-Gen dieses Stammes mit einem ähnlichen Hämagglutinin-Gen, das aus dem Stamm stammte, der die Pandemie in Hongkong 1968 ausgelöst hatte. Seine Analyse bewies, dass Punktmutationen für die genetische Drift verantwortlich sind.

Ebenso wichtig war, dass er durch seine Studien herausfand, wie das Virus Arten durch genetische Verschiebungen springen kann. Zu dieser Zeit wussten Wissenschaftler, dass Antikörper von Menschen, die mit dem Pandemievirus von 1968 infiziert waren, auch mit einem Influenzastamm reagierten, der 1963 aus von Grippe befallenen Enten isoliert wurde. Fiers untersuchte die Nukleotidsequenz des Hämagglutinin-Gens dieses Entenvirus und stellte fest, dass es tatsächlich sehr eng mit dem Stamm verwandt war, der den Ausbruch von Hongkong 1968 auslöste. Heute erkennen Experten für Infektionskrankheiten, dass sich ein Vogelgrippevirus genetisch genug verändern kann, um eine Pandemie beim Menschen auszulösen.

Wenn ein solcher Sprung eintreten würde, würde das Virus „nicht durch eine bereits bestehende Immunität in der menschlichen Bevölkerung behindert“, erklärt Fiers. „Es würde sich schnell auf der ganzen Welt verbreiten, denn wenn es hier ankam, würde es wie ein ganz anderes Virus aussehen. Daher benötigen Sie einen Impfstoff, der nicht durch Drift oder Verschiebung ungültig wird. “

Insbesondere brauchte er einen Impfstoff, der auf einem Teil des Influenzavirus basiert, der sich nicht ändert. Fiers fand es im viralen Hüllprotein M2, das eine Pore in der Hülle erzeugt. Insbesondere bemerkte er, dass ein Abschnitt dieses Proteins, genannt M2e, stabil bleibt, selbst wenn die anderen viralen Oberflächenproteine ​​mutieren. Das M2-Protein kommt jedoch nur in geringer Anzahl auf dem Virus vor, was zu niedrig ist, um eine gute Immunantwort auszulösen.

Die naheliegende Lösung bestand darin, die Anzahl der M2e-Segmente zu erhöhen. Aber wie? Fiers wandte sich dem Leber-angreifenden Hepatitis-B-Virus zu. Dieser Erreger hat einen inneren Proteinkern namens HBc, und etwas Interessantes passiert, wenn das Gen für HBc in das Bakterium Escherichia coli eingefügt wird. Das Bakterium beginnt mit der Produktion von HBc-Proteinen und setzt diese zu virusähnlichen Partikeln zusammen. Fiers fand heraus, dass die Bakterien durch Verknüpfung von M2e-Genen mit HBc-Genen virusähnliche Partikel produzieren würden, die mit M2e besetzt sind.

In Tests mit Mäusen und später Frettchen verursachten die M2e-HBc-Partikel die Bildung von gegen M2e gerichteten Antikörpern, wodurch die Tiere vor einer tödlichen Influenza-Dosis geschützt wurden. Der Impfstoff funktioniert anders als herkömmliche Impfstoffe, da er eine Infektion nicht direkt verhindert. "Das Ziel ist nicht das Virus, aber das Ziel ist die virusinfizierte Zelle", sagt Fiers. "Wenn Sie diese Zellen frühzeitig abtöten können, wirken Sie der Infektion entgegen."

1997 erhielt Fiers ein Patent für die Technologie und 1999 veröffentlichte er einen Artikel in Nature Medicine, in dem er seinen Ansatz erläuterte. Das britisch-amerikanische Unternehmen Acambis mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, und Cambridge, England, hat die Lizenz erhalten, mit der Produktion des Impfstoffs zu beginnen. In einer im letzten Jahr abgeschlossenen Phase-I-Studie stellte Acambis fest, dass 90 Prozent der 79 Freiwilligen, die den Impfstoff erhielten, Antikörper gegen das M2e-Segment entwickelten.

Ob die Antikörper jetzt vor Influenza schützen, muss jetzt festgestellt werden - keine Garantie, wenn die Vergangenheit ein Anhaltspunkt ist. Vor einem Jahrzehnt setzte ein Medikament, das auf einem internen Protein des Grippevirus namens NP (für Nukleoprotein) basiert, die Killer-T-Zellen des Immunsystems in Aktion, schützte Mäuse jedoch nur teilweise vor der Grippe.

Da es unethisch ist, einen Freiwilligen absichtlich zu infizieren, um festzustellen, ob ein Impfstoff wirkt, muss die Verbindung großen Feldversuchen unterzogen werden. "Wir müssen ein Gebiet finden, in dem die Wahrscheinlichkeit einer Influenza-Epidemie höher ist", sagt Fiers. Die wahrscheinlichsten Orte sind Orte, an denen dichte Menschen in der Nähe von Nutztieren leben. Tausende Menschen müssen geimpft werden, um statistisch akzeptable Ergebnisse zu erzielen. (Die aktuelle Version des M2-Impfstoffs würde nur vor Influenza A schützen, dem Typ, der Pandemien ausgelöst hat.)

Die Pharmaindustrie zeigt starkes Interesse, und Arnold Monto, Epidemiologe an der Universität von Michigan in Ann Arbor, hält diesen universellen Impfstoff für vielversprechend. "Ob es ausreicht, ohne andere Proteine ​​zu haben, weiß ich nicht", sagt Monto und verweist auf die mögliche Notwendigkeit, saisonale Grippeimpfstoffe als Nahrungsergänzungsmittel zu verwenden. Der Schachkampf gegen die Influenza wird noch eine Weile dauern müssen, aber im Moment sind die Hoffnungen groß, dass das Spielen des M2-Impfstoffs die richtige Strategie sein könnte, um das Virus einzudämmen.

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