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Die Suche Nach Einem Universellen Grippeimpfstoff: Ein Q & A Mit Walter Fiers
Die Suche Nach Einem Universellen Grippeimpfstoff: Ein Q & A Mit Walter Fiers

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Video: Influenza: Ein Universal-Impfstoff gegen Grippe ist in Sicht 2022, Dezember
Anonim

Ein Impfstoff, der saisonale Grippeschutzimpfungen eliminieren und vor Pandemien schützen kann? Walter Fiers entdeckte, dass das Targeting eines bestimmten Proteinsegments auf das Influenzavirus möglicherweise genau das Richtige ist.

Eine der größten Befürchtungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit ist eine Influenzapandemie. Epidemiologen haben befürchtet, dass das Vogelgrippevirus, das früher als H5N1 bekannt war, so mutieren könnte, dass es krank wird und unter Menschen übergeht, die keine Immunität dagegen haben würden. Ein universeller Grippeimpfstoff würde eine solche Bedrohung verhindern: Wie einige Schüsse aus der Kindheit würde er lebenslangen Schutz bieten - und auch saisonale Grippeinjektionen eliminieren. Für die Insights-Geschichte "Beating the Flu in a Single Shot", die im Scientific American vom Juni 2008 erschien, sprach Alexander Hellemans mit Walter Fiers von der Universität Gent in Belgien. Fiers entdeckte ein Schlüsselprotein auf dem Influenzavirus, das als Ziel für einen universellen Impfstoff dienen könnte. Das Medikament hat sich in einer frühen klinischen Studie als vielversprechend erwiesen. Hier ist ein bearbeiteter Auszug des Interviews, übersetzt aus dem Niederländischen.

Bevor Sie mit der Arbeit am Influenzavirus begonnen haben, haben Sie in den 1960er Jahren tatsächlich Genome entschlüsselt. Hat Ihnen diese damals neue Technik bei der Bekämpfung des Influenzavirus geholfen?

Mein erstes Forschungsprojekt war die Bestimmung der Sequenz von Nukleotiden, eine Technik, die noch in den Kinderschuhen steckte. Das Problem, mit dem wir 1960-62 konfrontiert waren, bestand darin, dass die Bestimmung des genetischen Codes und die Verknüpfung von Codewörtern mit Aminosäuren auf synthetischen Polynukleotiden beruhte. Dies erklärte nicht, welche der 64 Kombinationsmöglichkeiten in der Natur vorkommen. Dies war unser erstes Projekt: die Bestimmung der Sequenz eines realen Gens, wie es in der Natur vorkommt, und dies aus dem Genom des Bakteriophagen MS2.

Warum haben Sie diesen Virus gewählt?

Wenn Sie ein Problem lösen möchten, müssen Sie zu der einfachsten Form zurückkehren, in der dieses Problem gelöst werden kann - dies ist Reduktionismus. Also haben wir nach einem sehr kleinen Virus gesucht. Wir haben nach dem kleinstmöglichen Genom gesucht: einem Bakteriophagen mit RNA. Wir haben die Nukleotidsequenz eines Gens aufgeklärt und diese wurde 1972 veröffentlicht. Der Bakteriophage MS2 enthält vier Gene und wir haben 1976 das vollständige Genom veröffentlicht.

Dies war also das erste Genom, das sequenziert wurde?

Dies war das erste vollständige Genom, das wir sequenziert haben. Von dort aus war es mit der Technologie, die wir zu diesem Zeitpunkt entwickelten, das größte Molekül, aus dem die Primärstruktur bestimmt wurde. In der Folge haben Forscher auf DNA-haltige Organismen umgestellt und nun den Menschen erreicht. Die dafür erforderliche Automatisierung lag jedoch weit außerhalb unserer Möglichkeiten.

Sie haben in den 1970er Jahren von Bakteriophagenstudien auf das Influenzavirus umgestellt. Warum?

Weil es eine enorme medizinische Relevanz und Bedeutung hatte. Das Problem, das wir damals hatten und das wir heute noch haben, ist das Phänomen der Drift und Verschiebung. Ohne Drift - die Anhäufung von Punktmutationen - und die Verschiebung - den Austausch von Genen aus tierischen und menschlichen Stämmen - hätten wir einen Impfstoff erhalten, der auf serologischen Daten basiert. Aufgrund von Drift und Verschiebung macht die Weltgesundheitsorganisation (WHO) jedes Jahr eine Vorhersage über die Belastung, die in der westlichen Welt am wahrscheinlichsten eine Epidemie verursacht. Basierend auf diesen Informationen stellt man einen Impfstoff auf klassische Weise her und züchtet ihn in Eiern, was unmittelbar nach dem Zweiten Weltkrieg um 1950 begonnen wurde. Und dies geschieht immer noch auf die gleiche Weise.

Wie prognostizieren Organisationen wie die WHO diese Mutationen?

Auf der Grundlage einer Epidemie, die sich in anderen Teilen der Welt ausbreitet. Beispielsweise spiegeln Epidemien auf der Nordhalbkugel normalerweise das wider, was zuvor auf der Südhalbkugel passiert ist. Und wenn wir wissen, gegen welche Epidemien unsere Bevölkerung hier Immunität erlangt hat, können wir sehen, ob es andere fortschreitende Epidemien gibt, die nicht durch die lokale Immunität gestoppt werden, was es wahrscheinlich macht, dass es hier zu einer Epidemie kommt.

Jedes Jahr im Februar berichtet die WHO, welche neuen Stämme die besten Kandidaten für eine Epidemie sind. Manchmal ändern sie sich nicht, aber manchmal ändern sie sich alle.

Haben diese saisonalen Impfstoffe bestimmte Nachteile?

Ja, die Nachteile sind enorm. Derzeit ist die Herstellung klassischer Impfstoffe sehr teuer; Sie brauchen eine große Anzahl befruchteter Hühnereier, eine ganze Infrastruktur.

Zweitens vermissen wir manchmal die Belastung, die aktiv wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Vorhersagerate bei Zusammenführung aller Daten bei etwa 80 bis 90 Prozent liegt. Es gibt jedoch Beispiele, bei denen große Impfprogramme durchgeführt wurden, bei denen der falsche Stamm ins Visier genommen wurde. Und der große Nachteil ist, dass wir nicht vorbereitet sind, wenn eine Pandemie eintritt.

Warum glauben Forscher, dass eine Pandemie wahrscheinlich sein könnte?

Alle Informationen, die wir haben, scheinen darauf hinzudeuten, dass die Grippe von 1918 - die Mutter aller Pandemien, bei denen 50 Millionen Menschen ums Leben kamen - durch einen Virusstamm von Vögeln verursacht worden sein könnte. Jetzt wissen wir, dass Influenza bei allen Arten von Vögeln verbreitet ist, aber auch von einem anderen Tier stammen kann. Es besteht die Möglichkeit, dass sich die Vogelgrippe an die Übertragung von Mensch zu Mensch anpasst. Dies ist nicht geschehen, aber in verschiedenen Gebieten Südasiens wurden rund 250 Menschen durch den H5-Stamm getötet. Es gibt eine Sterblichkeit von mehr als 50 Prozent, wenn Menschen infiziert sind. Wenn Sie 500 Millionen dieser Viren haben, besteht eine größere Wahrscheinlichkeit, dass sich unter diesen Viren eine oder zwei Mutanten befinden, die die erforderliche Kombination für die Ausbreitung unter Menschen aufweisen. Dies ist zu Recht eine große Gefahr.

Wenn eine Übertragung zwischen Vögeln stattfindet, haben sie keine äquivalente Immunantwort wie Menschen. Folglich ändert sich der Virus nicht. Beim Menschen haben Sie nicht die gleiche Konservierung des Virus. Im Gegenteil, ich bin fest davon überzeugt, dass sich eine Pandemie in Hongkong oder anderswo schnell auf der ganzen Welt ausbreiten wird, aber es wird keine Immunabwehr geben, da bisher niemand ausgesetzt war.

Ihre Lösung ist also ein universeller Impfstoff..

Sie benötigen einen Impfstoff, der nicht durch Drift und Shift ungültig wird. Wir haben dies über viele Jahre und Doktorarbeiten erforscht. Ende der 1980er und Anfang der 1990er Jahre begannen wir zu denken, dass ein neuer Ansatz, der sich als erfolgreich erwies, zu einem universellen Impfstoff führen könnte.

Wenn Sie einen Erreger haben - ein Virus -, der den Menschen infiziert, überleben die meisten Menschen. Die geborgene Person hat jetzt Rekonvaleszenzserum, dh ein Serum, das Antikörper gegen den Erreger enthält. Mit den Antikörpern suchen wir, welche viralen Proteine ​​ihre Ziele sind. Wenn wir diese identifizieren, können wir einen Impfstoff erstellen, der auf diese Proteine ​​abzielt. Im Falle einer Drift benötigen Sie jedoch eine andere Strategie.

Wir fanden heraus, dass es neben der großen HA (Hämagglutinin) und NA (Neuraminidase) ein kleines Protein gibt, M2e, das in sehr geringen Mengen auf dem Virus vorkommt. Die Leute sahen es nicht als wichtig an, aber für uns war es sehr wichtig, weil es bei der Mehrheit der Menschen, die sich erholen, kein Anti-M2e auslöst.

Mit anderen Worten, das M2e des Virus löst beim Menschen auf natürliche Weise keine Immunantwort aus. Wie bringt man das Immunsystem dazu, auf dieses kleine Protein abzuzielen?

Wir haben es hoch immunogen gemacht, indem wir es auf ein virusähnliches Partikel implantiert haben. Wenn wir dies dem Immunsystem auf diese Weise präsentieren, ist es sehr immunogen. M2e ist auf dem Virus nur geringfügig vorhanden, aber in den Lungenepithelzellen, in denen das Virus endet und sich zu vermehren beginnt, wird M2e in den eingedrungenen Zellen reichlich vorhanden. Das Ziel ist nicht das Virus, sondern die virusinfizierte Zelle. Wenn Sie diese Zellen frühzeitig abtöten können, wirken Sie der Infektion entgegen.

Warum variiert das M2e-Gen des Virus nicht so wie die HA- und NA-Gene?

Zum Teil aufgrund des Fehlens einer Immunselektion, die bei der Einführung der Drift eine Rolle spielt, gibt es daher nicht viele Antikörper. Es gibt aber auch die Tatsache, dass M1 und M2 [an die M2e gebunden ist] von zwei überlappenden Genen codiert werden. M1 hat auf mehreren Ebenen sehr wichtige Funktionen, was die Variabilität von M1 und M2 stark einschränkt. Jegliche Mutationen in ihnen behindern die Fortpflanzung des Virus.

Der universelle Impfstoff wirkt also auf das M2e-Proteinsegment, das sich nicht verändern kann. Was sind die anderen Vorteile eines Universalimpfstoffs?

Mit dem Universalimpfstoff können wir, genau wie bei Polio, eine Impfung durchführen - und dann wieder einen Monat später eine weitere Impfung und vielleicht ein Jahr später eine weitere. Sie haben mehr Möglichkeiten, eine vollständige Immunität zu induzieren.

Würden Sie sagen, dass die Phase-I-Studie von Acambis mit Sitz in Cambridge, Großbritannien, und Cambridge, Massachusetts, erfolgreich war?

Ja, unsere Technologie wurde an Acambis lizenziert, das die Studie durchgeführt und die Ergebnisse in einer Pressemitteilung veröffentlicht hat. Die Ergebnisse sind vielversprechend: 90 Prozent der geimpften Personen erwiesen sich als seropositiv. Wir wissen jedoch nicht, ob es sich bei den induzierten Antikörpern um schützende Antikörper handelt. Wir haben den entsprechenden Versuch mit Frettchen durchgeführt. Wir können ihnen eine "Herausforderung" geben, das heißt, sie mit H5N1 infizieren, und wir haben festgestellt, dass sie gut geschützt sind.

Warum Frettchen?

Frettchen spiegeln bekanntermaßen wider, was mit Menschen passiert. Wenn Sie Frettchen ein Grippevirus geben, entwickeln sie eine analoge Pathologie wie Menschen.

Was sind die Pläne für eine Phase-II-Studie?

Zunächst müssen Sie den Test mit einer großen Anzahl von Personen durchführen. Zweitens müssen Sie ein Gebiet finden, in dem mit großer Wahrscheinlichkeit eine Influenza-Epidemie auftritt. Wir denken an Länder aus der südlichen Hemisphäre. Wir müssen das Glück haben, ein solches Gebiet zu lokalisieren, und es wird die Impfung von Tausenden von Menschen erfordern.

Eine andere Möglichkeit, aber wir fühlen uns weniger davon angezogen, besteht darin, Menschen vor eine Herausforderung zu stellen, bei der man Menschen mit einem Virus infiziert. Oft kann man sich von einer Virusinfektion erholen. Eine induzierte Infektion ist jedoch weniger überzeugend als ein echter Feldversuch.

Eine weitere Voraussetzung für einen Impfstoff, um eine Pandemie abzuwehren, ist Ihrer Ansicht nach, dass er über Nasentropfen verabreicht wird..

Für mich ist klar, dass im Falle einer Pandemie die Chance, dass dies geschieht, nicht im reichen Westen liegt, sondern in den Entwicklungsländern. Die ersten Opfer werden in den riesigen Städten in der Armut um diese Städte gefunden. Wir müssen diese Menschen schnell impfen, und medizinische Mitarbeiter, die Menschen injizieren, sind zu langsam.

Die Lösung besteht darin, den Impfstoff nasal zu verabreichen. Nasentropfen können von jedem verabreicht werden. Wir haben festgestellt, dass wir bei intranasaler Verabreichung mit Mäusen Titer [Antikörperkonzentration] erhalten, die so hoch sind wie bei intramuskulärer Injektion. Wir erwarten, dass dies auch bei Menschen funktioniert. Aber wir haben noch viel Arbeit vor uns.

Diese Geschichte wurde ursprünglich mit dem Titel "Beating the Flu" gedruckt.

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