Sind Immunsystemmoleküle Gehirnbauer Und Zerstörer?
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Anonim

Forscher stolpern über Immunproteine, die im Gehirn eine unerwartete und sehr unterschiedliche Rolle spielen.

Vor ungefähr fünf Jahren machte sich ein Team von Wissenschaftlern der Stanford University daran zu bestimmen, wie das sich entwickelnde Gehirn seinen endgültigen Satz von Synapsen herstellt, Verbindungen, über die Zellen des Nervensystems miteinander und mit nichtneuralen Zellen kommunizieren. Als sie jedoch versuchten, die beteiligten Gene zu lokalisieren, passierte etwas Unerwartetes: Sie stießen auf C1q, ein Gen für ein Protein, das für das körpereigene Immunsystem wichtig ist.

"Wir dachten 'Moment mal - das ist ein Molekül des Immunsystems. Was macht das im Gehirn?'", Erinnert sich der leitende Forscher Ben Barres, ein Neurobiologe. "Es hat uns verblüfft."

Bis dahin hatten die meisten Wissenschaftler geglaubt, das gesunde Gehirn sei "immunprivilegiert" oder frei von Immunzellen. Aber Barres 'Team ist eines von mehreren im letzten Jahrzehnt, die nicht nur entdeckt haben, dass solche Moleküle im normalen Gehirn existieren, sondern dass sie dort eine einzigartige und wesentliche Rolle spielen. Experten sagen, dass diese Ergebnisse ein neues Fenster in die Funktionsweise des Gehirns bieten und warum sich bestimmte rätselhafte Erkrankungen wie Autismus und Alzheimer entwickeln können, was möglicherweise den Weg für neue Therapien zur Behandlung dieser Erkrankungen ebnet.

"Das Gehirn ist für bestimmte Arten der Immunüberwachung unsichtbar", sagt Lisa Boulanger, Neurobiologin an der University of California in San Diego. "Der gesamte Körper wird ständig unter Immunüberwachung überwacht. Diese Überwachung ist bei Infektionen des Gehirns nicht so schnell oder effektiv. Dies wurde als Beweis dafür angesehen, dass das Immunsystem im Gehirn nicht vorhanden war."

Forscher der Harvard University waren die ersten, die in einer 1998 veröffentlichten Studie Löcher in diese Theorie steckten. Ein Team unter der Leitung der Neurowissenschaftlerin Carla Shatz führte ein Routineverfahren durch, um Gene zu identifizieren, die durch neuronales Feuern reguliert werden, als ein unerwartetes auftauchte, das für Major kodiert Histokompatibilitätskomplex (MHC) Klasse-I-Moleküle, die eine entscheidende Rolle dabei spielen, das Immunsystem bei der Erkennung eindringender Krankheitserreger zu unterstützen.

Weitere Studien ergaben, dass diese sogenannten Immunproteine ​​tatsächlich auf der Oberfläche bestimmter Nervenzellen vorhanden sind, aber im Gehirn anders funktionieren als im Rest des Körpers. Anstatt nach Keimen zu suchen, beeinflussten sie die zwischen Neuronen gesendeten Signale. "Diese Moleküle scheinen zu steuern, wie sich synaptische Verbindungen verstärken oder abschwächen und wie stabil sie sind", sagt Shatz.

Insbesondere, sagt sie, scheinen sie als "Bremse" für die synaptische Plastizität oder Flexibilität zu wirken. "Mäuse, die diese Moleküle nicht haben, scheinen in der Lage zu sein, ihre Gehirnschaltungen mit Erfahrung viel schneller zu verändern als normale Mäuse", sagt Shatz. "Wir glauben, dass diese Moleküle wichtig sind, um Verbindungen zu begrenzen", fügt sie hinzu und bemerkt, dass Synapsen, wenn sie zu formbar sind, eine Vielzahl von Problemen auslösen können, die von wackeligen Gehirnkreisläufen bis zu Anfällen reichen, die durch übermäßiges neuronales Brennen verursacht werden.

Spätere Forschungen anderer haben die Bedeutung von Immunmolekülen für die reibungslose Funktion des Gehirns bestätigt. Menschen werden mit mehr Synapsen als nötig geboren; Im Rahmen des normalen Entwicklungsprozesses werden schwache und unnötige Verbindungen in der Kindheit allmählich beseitigt. Barres und seine Kollegen fanden heraus, dass die Produktion von C1q - dem Immunprotein, das sie unerwartet in den Gehirnspitzen fanden, gleichzeitig mit dem Beschneiden der Synapsen. Darüber hinaus haben Tiere, denen das Protein fehlt, auch als Erwachsene fremde Verbindungen im Gehirn.

Bei weiterer Untersuchung entdeckte Barres in Zusammenarbeit mit Simon John, einem Neurowissenschaftler am Jackson Laboratory in Bar Harbor, dass C1q an einem mit Glaukom verbundenen Synapsenverlust beteiligt zu sein scheint. Mäuse mit dieser Augenkrankheit, die den Sehnerv schädigt und Sehverlust verursacht, haben höhere Spiegel des Immunmoleküls, das sich an den Netzhaut-Synapsen ansammelt, bevor die Neuronen sterben.

Die Wissenschaftler glauben, dass Immunproteine ​​im Gehirn so bedeutend sein können, dass Störungen während der Entwicklung auch zu Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie beitragen können. Untersuchungen haben beispielsweise gezeigt, dass eine Frau, die während der Schwangerschaft einem Virus ausgesetzt ist, die Wahrscheinlichkeit erhöhen kann, dass ihr Kind eine dieser Störungen entwickelt. Boulanger spekuliert, dass Immunmoleküle im Gehirn die Verbindung sein könnten.

Wenn eine schwangere Frau einem Virus ausgesetzt ist, aktiviert dies ihre Immunantwort und beeinflusst den Spiegel bestimmter Immunproteine ​​im Körper ihres Fötus. Aber im fetalen Gehirn sind einige der Immunmoleküle ansonsten besetzt, was bei der Bildung und dem Umbau von Synapsen hilft. "Diese Moleküle haben eine Art 'Nachtjob' im Gehirn und es ist völlig anders als ihre Immunjobs", sagt Boulanger. Während der Entwicklung des Fötus "sind die Moleküle damit beschäftigt, das Gehirn aufzubauen - Sie wollen sie nicht stören." Wenn die Moleküle in eine Immunfunktion des Fötus hineingezogen werden, könnte dies die Entwicklung des Gehirns stören und zu neurologischen Entwicklungsstörungen führen.

Boulanger fand kürzlich heraus, dass eine Verringerung des Spiegels der MHC-Klasse-I-Moleküle in Körper und Gehirn von Mäusen ausreicht, um bei Mäusen biochemische und Verhaltenssymptome von Autismus und Schizophrenie zu verursachen. Sie untersucht nun, ob dies auch beim Menschen der Fall ist, indem sie Proben von Körperflüssigkeiten autistischer und schizophrener Patienten (sowie bei Autopsien entnommenes Gehirngewebe) auf Hinweise auf abnormale MHC-Klasse-I-Spiegel untersucht.

Wenn die Verbindung bestehen bleibt, könnte dies wichtige neue Erkenntnisse über die Ursache von zwei der mysteriösesten neurologischen Störungen liefern. "Es könnte auch den Weg zu einer völlig seltsamen und unerwarteten Strategie für die Arzneimittelentwicklung weisen", sagt Boulanger. "Vielleicht würde eine Modifikation des Immunsignals einigen dieser Patienten helfen."

Die neuen Erkenntnisse könnten jedoch nicht nur die Funktion immunologischer Moleküle im sich entwickelnden Gehirn beleuchten, sondern auch die molekularen Prozesse erklären, die an der Neurodegeneration beteiligt sind, so die Forscher. Synapsenverlust ist typisch für die frühen Stadien von Alzheimer und ähnlichen Erkrankungen. Barres spekuliert, dass dieselben Immunmoleküle, die dazu beitragen, nicht benötigte Synapsen im jungen Gehirn zu eliminieren, später im Leben fälschlicherweise notwendige Synapsen zerstören und die Symptome dieser neurodegenerativen Erkrankungen verursachen können.

"Ist dieser Weg des sich normal entwickelnden Gehirns im erwachsenen Gehirn im Falle einer Neuroverletzung oder einer neurodegenerativen Erkrankung irgendwie reaktiviert?" er sagt.

Fazit: Das Finden von Verbindungen zwischen Immunmolekülen und anderen Arten von Degeneration und Schädigung des Gehirns könnte eine völlig neue Kategorie von Behandlungszielen schaffen.

"Die Tür steht wirklich weit offen für eine neue Denkweise über Gehirnentartung", sagt Shatz und fügt hinzu, dass die Schnittstelle zwischen Immunologie und Neurologie viel mehr Forschung erfordert. "Es ist [die] frühen Tage. Wir sind alle gespannt auf die Konvergenz der beiden Felder."

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