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Arbeiten Rund Um Die Mendelianer: Ein Q & A Mit Michael Wigler
Arbeiten Rund Um Die Mendelianer: Ein Q & A Mit Michael Wigler

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Anonim

Durch die Betrachtung großer genetischer Ereignisse entwickelte Michael Wigler eine einheitliche Theorie des Autismus, die das Feld aufladen würde.

Als Michael Wigler sah, dass Forscher mit klassischen genetischen Methoden auf der Grundlage von Autismus "ihre Zähne brechen", verfolgte er einen anderen Ansatz. Durch die Betrachtung großer genetischer Ereignisse entwickelte er eine einheitliche Theorie des Autismus, die das Feld aufladen würde.

Die Suche nach Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) -Substitutionen, -deletionen oder -additionen einer einzelnen Base entlang des mit Autismus verbundenen genetischen Codes hat nur minimale Einblicke in den genetischen Fußabdruck der Störung geliefert. Michael Wigler stützte sich auf seine Arbeit mit Krebs und war der Ansicht, dass die Betrachtung größerer Ereignisse - insbesondere Kopienzahlvariationen, bei denen große DNA-Segmente dupliziert oder gelöscht werden -, die bei einem Kind spontan auftraten (ohne bei einem Elternteil aufzutreten), einen Starthilfe bieten könnte das Feld. In einer im März letzten Jahres in Science veröffentlichten Studie zeigten er und seine Kollegen, dass diese größeren genetischen Umlagerungen mehr als 30 Prozent der Fälle von Autismus ausmachen können. Er folgte dem im Juli mit einem zweiten Artikel, der in Proceedings der National Academy of Science USA erschien und eine einheitliche Theorie für die Genetik des Autismus herausbrachte, in der 75 Prozent der Störung einer spontanen Mutation zugeschrieben wurden.

Für die Insights-Geschichte "Ein Außenseiter gegen die Mendelianer", die im Scientific American vom Februar 2008 erschien, sprach Nikhil Swaminathan mit Wigler über die Rezeption, die Entstehung und die Wirkung seiner kontroversen Theorie. Hier ist ein erweitertes Interview.

SciAm: Wie wurde Ihre einheitliche genetische Theorie des Autismus von Kollegen und der Öffentlichkeit akzeptiert?

Wigler: Auf persönlicher Ebene habe ich keine Morddrohungen erhalten. Ich hatte keine Kollegen, die mich am Telefon anriefen und mir sagten, dass sie mich für einen Idioten halten. Ich habe ein paar Kollegen bekommen, die mir E-Mails schickten und mir zu einer wunderbaren Integration von Fakten gratulierten. Und ich habe eine Reihe von Anrufen von Journalisten erhalten, die Erklärungen wollten. Und im Allgemeinen war ich mehr oder weniger enttäuscht von der Berichterstattung in den Medien, weil sie nicht wirklich erfasst, was wir sagen, aber was wir sagen, ist etwas kompliziert. Das ist also entschuldbar, denke ich. Einige der schlimmsten Straftäter sagten, wir beschuldigten Mütter. Das war ein bisschen schrecklich.

Im Allgemeinen glaube ich nicht, dass die Veröffentlichung die Wirkung hatte, die ich gerne gehabt hätte. Ich denke, dass es mehr Kontroversen über die Auswirkungen dieser bestimmten gemischten De-novo-Mutationen und ererbten Modelle auf andere Erkrankungen wie Schizophrenie geben sollte. Ich denke nicht, dass es wirklich sehr weit eingedrungen ist. Ich denke, es ist ziemlich weit in die Autismusgemeinschaft unter Genetikern eingedrungen. Aber im Moment gibt es wirklich kein anderes Spiel in der Stadt außer unserem Ansatz.

Es spielt also keine Rolle, ob das Modell stimmt. Weil jeder die Variation der Kopienanzahl betrachtet, weil die Methoden zur Suche nach SNP-Assoziationen als… wertlos anerkannt werden. Die anderen Ansätze bei Autismus, die vielversprechend sind, sind in Familien mit viel Inzucht, in denen Sie klassischere Methoden anwenden können. Der Typ, der das tut, ist Chris Walsh. Er ist in den Nahen Osten gegangen, wo es immer noch viele konsanguine Ehen gibt, und hat versucht, diese Familien zu benutzen.

Aber letztendlich hat die Betrachtung der Ehe innerhalb derselben Blutlinien einen begrenzten Umfang, oder?

Ja und nein. Unsere Haupthypothese ist in der Tat, dass es bis zu hundert oder vielleicht sogar mehr Loci gibt. Es gibt keinen Ort, der der gemeinsame ätiologische Faktor sein wird. Jedes bestimmte Gen, das uns etwas sagt, ist also wertvoll.

Grundsätzlich teilen wir die genetische Aufgabe in zwei Teile: Teil eins besteht darin, Gene mit sehr hoher Penetranz zu finden - das heißt, wenn diese Gene mutiert sind, ist Ihre Wahrscheinlichkeit, an Autismus zu erkranken, sehr hoch, wenn Sie ein Junge sind. Diese werden uns etwas über die zugrunde liegenden Grundmechanismen erzählen. Es gibt eine andere Klasse von Genen, die Modifikatoren sind, und der Beweis, dass sie existieren, stammt aus der Beobachtung, dass Mädchen nicht mit der gleichen Häufigkeit Autismus zeigen. Diese können von geringem Effekt sein, da sie die Wahrscheinlichkeit ändern, dass Sie autistisch sind - jeder mag eine Kleinigkeit sein, aber insgesamt summieren sie sich zu einer Menge. Sie sind schwerer zu finden.

Also im Wesentlichen Mutationen zu Transkriptionsfaktoren?

Ja, Dinge, die zum Beispiel das Gleichgewicht der Konnektivität im Gehirn verändern. Sie sind wichtig zu finden, weil sie versprechen, das Ergebnis der Störung ändern zu können, wenn Sie es früh genug erkennen können.

Dinge, die Modifikatoren sind, sind meiner Meinung nach wahrscheinlich häufige Polymorphismen. Die Dinge, die stark dazu beitragen, werden meiner Meinung nach im Genom nicht häufig vorkommen. Sie werden Dinge sein, die durch Mutation entstanden sind und eine, zwei oder drei Generationen im menschlichen Genpool überleben, bevor sie eliminiert werden, weil sie wirklich böse sind.

Würden spontane Mutationen deshalb höchstwahrscheinlich zu Autismus bei Männern führen?

Das Modell ist, dass die meisten sporadischen Fälle tatsächlich diese Blitzeinschläge sind, an die niemand gerne denkt. Ich bin es gewohnt, darüber nachzudenken, weil ich Krebsforscher bin und wenn man Krebs bekommt, ist es ein Blitzschlag. Sie hören Leute sagen: "Oh, ich esse die richtigen Dinge, ich trainiere, ich rauche nicht" und sie bekommen immer noch Krebs. Ich denke, es ist für Menschen selbstverständlich, eine Sache zu fingern, die kontrollierbar ist, aber zufällige Prozesse sind nicht kontrollierbar. Menschen zögern sehr, Zufälligkeit als einen Faktor in ihrem Leben zu akzeptieren.

Wie sicher können Sie einen großen Teil Ihrer Theorie der Zufälligkeit zuschreiben, wenn alle Berichte über eine erhöhte Inzidenz von Autismus in den letzten Jahren vorliegen?

Es gibt einige Dinge, die viel Aufmerksamkeit erregen. Eine davon ist die offensichtlich erhöhte Inzidenz. Ein anderer ist das Gefühl vieler Eltern, dass es ihrem Kind gut geht und sich normal entwickelt und dann ziemlich plötzlich eine Symptomatik zu entwickeln scheint. Das sind die beiden Dinge, von denen ich denke, dass sie die Menschen dazu bringen, in Modellen zu denken, die nicht genetisch bedingt sind. Wir sollten also wahrscheinlich separat darüber sprechen.

In Bezug auf die erhöhte Häufigkeit bin ich kein Epidemiologe, aber ich habe einen sehr überzeugenden Vortrag eines kanadischen Epidemiologen gehört, der eine sehr sorgfältige Analyse durchgeführt hat und zu dem Schluss gekommen ist, dass es keinen wirklich messbaren Anstieg der Häufigkeit gab - dass es sich größtenteils um einen handelt Faktor, bei dem mehr Menschen diagnostiziert werden. Und ich habe dieses Thema in den Gesprächen anderer Leute gehört, die keine professionellen Epidemiologen sind, aber es scheint ein allgemeiner Konsens darüber zu bestehen, dass, als das diagnostische Kriterium Mitte der 90er Jahre gefestigt wurde, dies mehr oder weniger mit der plötzlichen Änderung der Steigung von korreliert Diagnosen - dass die Rate der Diagnosen zu steigen begann.

Und im Hinblick auf die erhöhte Inzidenz von Thimerosal in Impfstoffen ist die Rate weiter gestiegen, obwohl die Chemikalie vor mehr als sechs Jahren aus den Impfungen entfernt wurde..

Ich kenne keine Daten zu Impfstoffen und was die Leute damit gemacht haben. Ich kann Ihnen sagen, dass meine eigene Voreingenommenheit - und es ist wirklich eine Voreingenommenheit - darin besteht, dass nichts darin ist. Aber Sie können das nicht drucken, ohne auch zu drucken, dass ich die Daten nicht gesehen habe, das ist nur meine Intuition. In diesem Sinne bin ich wie ein gewöhnlicher Bürger.

Die erhöhte Inzidenz ist also weitgehend eine Zunahme der Diagnose. Es könnte Gründe geben, warum es kleine Erhöhungen geben könnte. Das könnte mit dem Alter zu tun haben, in dem Paare Kinder bekommen. Es könnte etwas an dem Muster der Ehen geben, das die Rate irgendwie erhöht, aber dann geraten wir in gefährliches Terrain.

Woher kommen dann in Bezug auf die einheitliche Theorie Umweltfaktoren?

Nur weil etwas genetisch ist, heißt das nicht, dass es nicht umweltbedingt ist - das ist die Nummer eins. Wenn Sie 100 Menschen haben und sie alle derselben Umgebung ausgesetzt sind und einer schlecht darauf reagiert, dann ist das Genetik und Umwelt. Nur zu sagen, dass etwas genetisch ist, sagt nichts darüber aus, dass es möglicherweise nicht auch umweltbedingt ist. Das ist der Hauptpunkt. Der sekundäre Punkt, wir sagten, unser Modell geht davon aus, dass - die populationsgenetische Analyse, die wir durchgeführt haben, davon ausgeht, dass es genetisch ist. Sie können sich dann nicht umdrehen und sagen, es beweist, dass es genetisch bedingt ist.

Es gibt nichts in der Zeitung, was uns mit Leuten in Unordnung bringt, die glauben wollen, dass etwas in der Umgebung nicht stimmt.

Sie haben scheinbar normale Kinder erwähnt, die plötzlich Symptome zeigen. Würde das nicht durch etwas Umweltbedingtes ausgelöst werden?

Es gibt ein subjektives Gefühl, dass sich das Kind in etwa 25 Prozent der Fälle zurückbildet, aber es ist nicht wirklich, dass sich das Kind zurückbildet, sondern die subjektive Erfahrung davon. Tatsächlich habe ich Wissenschaftler getroffen, die mir eine Geschichte über ihr dreijähriges Kind erzählten, das sich sehr gut entwickelte, und dann ging das Kind zurück. Und das war von einem ausgebildeten Beobachter, also denke ich, dass es keine Frage gibt, dass es Fälle gibt, in denen sich kleine Kinder zurückbilden. Und das bedeutet nicht unbedingt, dass etwas umweltbedingt ist, obwohl dies die logische Schlussfolgerung zu sein scheint, denn ich denke in vielen Fällen, zum Beispiel, wo es Speicherkrankheiten gibt. Der Körperpuffer kann sich ansammeln. Das Kind entwickelt sich normal weiter. Der Puffer wird gefüllt und dann schlägt eine Katastrophe ein.

Die Fälle, in denen es zu einer Regression kommt, sind äußerst interessant. Es deutet auf einen anderen molekularen Mechanismus hin, aber es deutet nicht unbedingt darauf hin, dass ein Kind geimpft wurde und eine immunologische Reaktion hat.

Sehen Sie die neue Theorie des Autismus als Angriffsplan, um die Störung herauszufinden?

Es heißt: "Wenn Sie diese Krankheit auf genetischer Ebene lösen möchten, gibt es hier einen Grund zu der Annahme, dass dies auf diese Weise möglich ist." Es hat klinische Anwendung - derzeit nicht, aber es wird. Die Techniken, die entwickelt werden, um nach den Ursachen zu suchen, werden robustere Technologien, Technologien mit höherer Auflösung und billigere Technologien schaffen, die dann angewendet werden können, wenn Eltern die Tür des pädiatrischen Genetikers betreten und sie fragen, was mit ihrem Sohn oder ihrer Tochter los ist.

Haben Sie den Eindruck, dass die Leute den von Ihnen entworfenen Ideen folgen werden?

Oh, die Leute haben das schon getan. Beim PNAS-Papier spielt es keine Rolle, ob die Leute es glauben oder nicht. Wenn es richtig ist, wird es die Forschung leiten, ob Sie es glauben oder nicht. Denn die Durchbrüche werden durch spontane Mutationen erzielt. Es ist also egal, ob die Leute es glauben oder nicht. Wenn die Leute wissen, dass bei autistischen Kindern spontane Mutationen auftreten können, weiß niemand genau, wie viel Autismus sich zeigen wird, aber viele Gruppen suchen nach dieser Methode sowohl bei Autismus als auch bei Schizophrenie. Wir machen angeborene Herzkrankheiten. Sicherlich geistige Behinderung.

Der allgemeine Ansatz, die Variation der Kopienzahl als Ursache für genetische Erkrankungen zu betrachten, hat wahrscheinlich einen dieser exponentiellen Sprünge gemacht - es handelt sich wahrscheinlich um hyperexponentielle Sprünge. Deshalb haben wir 2003 das Wissenschaftspapier veröffentlicht [das zeigte, dass es bei normalen, gesunden Menschen relativ große Unterschiede in der Kopienzahl gibt]. Und ich denke, bereits 2005 oder 2006 gab es ein Treffen der American Genetic Association, zu dem ich nicht gegangen bin, aber die Leute kamen zurück und sagten, dass das Ganze über die Variation der Kopienanzahl geht. Es gibt eine Flut von Nachkommen dieses Ansatzes.

Was leistet die Theorie sozial?

Nun, zuallererst fordert es das bestehende Ausweichen heraus. Das heißt, wenn Sie eine bestimmte genetisch bedingte Krankheit nicht lösen können, haben Sie eine andere Möglichkeit, darüber nachzudenken. Es bietet auch eine genaue Analyse, wie wir Populationsdaten verwenden sollten, um genetische Modelle abzuleiten. Ich weiß nicht, ob es ein Papier wie in den letzten 15 Jahren gibt, das sich mit den Daten befasst und ein genetisches Modell erstellt, das Mendelsche und Spontane kombiniert. Es kann auf diese Weise einzigartig sein. Es gibt wahrscheinlich andere Dinge wie Schizophrenie, Depression, vielleicht sogar Diabetes, die die gleiche Art der populationsgenetischen Analyse ergeben könnten. Es öffnet konzeptionell die Tür zu der vielleicht unbekannten Ursache einer spontanen Mutation.

Das eigentliche Arbeitstier ist das Papier vom April 2007 [veröffentlicht in Science], das besagt, dass die spontane Mutation bei Autismus höher ist.

Wie viel Prozent der von Ihnen vorhergesagten Autismusfälle waren auf eine spontane Mutation in diesem Artikel zurückzuführen?

In PNAS sagten wir 75 Prozent; In der wissenschaftlichen Veröffentlichung sagten wir, dass 30 Prozent spontane Mutationen der Kopienzahlsorte wären. Das PNAS-Papier sagt, dass 75 Prozent des Autismus durch spontane Mutation verursacht werden können, nicht unbedingt durch die Kopienzahlvariante. Es könnte ein neuer SNP sein.

Zurück zu der Frage, was die Theorie mit der wissenschaftlichen Praxis macht: Sie rühmt sich in gewissem Sinne. Es heißt, mach einfach weiter so, suche nach spontanen Mutationen und du wirst deine Antworten finden. Sie können es glauben oder nicht glauben. Wenn es richtig ist, werden diejenigen, die es glauben, gewinnen. Wenn es falsch ist, werden diejenigen, die es glauben, verlieren.

Es bietet eine Möglichkeit, Modelle zu entwickeln, die spontane Mutation und Mendelsche Vererbung beinhalten, aber es bewirkt auch etwas, das besagt: Wie suchen Sie nach Modifikatorgenen? Am Ende des Papiers bleibt uns also diese wirklich herausragende, ungeklärte Tatsache, nämlich: Mädchen verstehen es nicht mit der Häufigkeit von Jungen. Es legt nahe, dass es dafür genetische Modifikatoren geben muss. Es könnte nur Östrogen sein. Selbst wenn es Östrogen wäre, wird es nicht nur die Wirkung von Östrogen haben. es müsste etwas Bestimmtes sein. Es wirft wirklich die tiefsten Fragen darüber auf, was sich am männlichen und weiblichen Gehirn unterscheidet. Für mich deutet dies darauf hin, dass es einfache genetische Modifikatoren geben wird, und schlägt vor, wenn Sie hineinlesen, wie Sie nach diesen suchen sollen.

In früheren Versionen haben wir angegeben, wie nach diesen Dingen gesucht werden soll. Wenn Sie dieses Modell im Auge haben, möchten Sie Mütter und Töchter vergleichen. Mütter, von denen Sie denken, dass sie Träger und Töchter sind, die an der Krankheit leiden. Das gibt Ihnen ein Paar, das Sie mit der klassischen Genetik vergleichen können.

Alles ist ein Signal-Rausch-Spiel. Wenn Sie die ganze Welt betrachten, ist Ihr Signal in andere Dinge getaucht als das, was sich als starkes genetisches Signal zeigen wird. Wenn Sie sich auf die richtige Unterklasse der Grundgesamtheit konzentrieren, funktionieren diese Methoden möglicherweise. Man muss sich also Mutter-Töchter ansehen. Und das andere ist, Brüder zu betrachten, die beide Autismus haben - einer, der es schwer hat und der andere, der es nicht hat -, was die Genetiker meiner Meinung nach nicht getan haben. Wenn Sie ein Mendelianer sind und zwei Brüder haben, die Autismus haben, was haben sie gemeinsam, denn das verursacht ihren Autismus. Aber ich frage: "Wie unterscheiden sie sich, wenn sie sich an verschiedenen Enden des Spektrums befinden?" Das wird Ihnen die vererbbaren genetischen Dinge bringen - denn vermutlich haben sie das gleiche Hauptursachen-Allel geerbt.

Die Leute, die diesem Modell wirklich Aufmerksamkeit schenken sollten, wenn sie es für richtig halten, sind die Leute, die daran interessiert sind, die Mendelschen Ansätze zu nutzen, um modifizierende Gene zu finden.

Und Sie sind dank Ihrer Arbeit an Krebs an diesen Punkt gekommen?

Ich glaube nicht, dass wir das Modell hatten, das wir haben, oder die Herangehensweise an Autismus, die wir hatten, ohne durch unsere Erfahrung mit Krebs bedingt zu sein. Meine ersten Experimente, als ich nach Cold Spring Harbor kam, waren die Isolierung von Onkogenen. Diese Onkogene wurden durch Punktmutationen aktiviert. In dem Labor, aus dem ich zuvor herausgekommen bin, war alles auf Mutationshypothesen gerichtet. Wie kommt es, dass Mutationen Krebs verursachen? Und eine der ersten großen biologischen Hypothesen, mit denen ich in Beziehung stand, war die Idee, dass Punktmutationen in normalen Genen das Potenzial haben, Krebs zu erzeugen.

Meine Orientierung war also zunächst nicht Mendelianisch, sondern eher auf die Auswirkungen spontaner Mutationen ausgerichtet. Und als wir mit der Analyse begannen, als unsere Werkzeuge leistungsfähiger wurden, war klar, dass es viele Mutationen bei Krebs gibt, aber einige dieser Mutationen verschwinden, wenn man den Krebs mit dem normalen vergleicht. Die Person war also abnormal in Bezug auf das, was damals als Standardgenom des Menschen angesehen wurde. Und das war tatsächlich der erste Hinweis darauf, dass es mehr Vielfalt des Typs gab, den wir später direkt anstrebten, was zum Wissenschaftspapier von 2003 führte. Aber die Art und Weise, wie wir das erste Mal sahen, war Krebs.

Sind Sie von der Betrachtung des Genoms von einer SNP-Ebene zu dieser makroskopischeren Ansicht übergegangen?

Wir haben das Genom nie auf SNP-Ebene betrachtet. Wir haben uns mit Krebs befasst und Krebs mit manchmal nicht verwandten Personen verglichen - normalem Gewebe von nicht verwandten Personen und manchmal normalem Gewebe derselben Person - und wir haben im Vergleich zu einer nicht verwandten Person mehr Unterschiede festgestellt als im Vergleich zu einer normalen Person. Und das war wirklich unser erster Hinweis.

Niemand achtete auf die Variation der Kopienzahl. Es wurde viel über SNPs gesprochen. Es gab dieses Sub, fast unter der Erde, eine Diskussion über das Konzept eines "in / del". Als die Sequenzer versuchten, das Genom zusammenzusetzen, hatten sie an bestimmten Stellen große Schwierigkeiten und entwickelten das Konzept von ein in / del. Ein In / Del ist entweder Insertion oder Deletion, sie wissen nicht welche, sie wissen nicht, welche Version des Genoms sie glauben sollen, also postulierten sie eine kleine Insertion oder Deletion. Es war immer klein, denn auch bei der Sequenzierung kann man das Bit nicht sehen. Es gab also das vage Gefühl, dass das Genom Arten von Variationen aufwies, die nicht einfach SNPs waren.

Niemand studierte das ernsthaft und niemand hatte ein Gefühl dafür, wie häufig es war und ob es einfach sein würde, es zu studieren. Und durch unsere vergleichende Krebsarbeit haben wir erkannt, dass es einfach zu studieren ist, dass es ziemlich häufig ist, und dann haben wir ihm eine Studie gewidmet, die zum Wissenschaftspapier von 2003 führte. Das ist seine historische Route.

Und wie kam es dann zu Autismus?

Autismus war ein Beispiel für eine komplexe genetische Störung, die von Mendelschen SNP-Assoziationsstudien nicht besiegt werden konnte. Die Leute haben sich dabei wirklich die Zähne gebrochen. Zu Gruppen würde selten die gleiche Schlussfolgerung ziehen. Und es fiel mir ziemlich leicht zu glauben, dass dies nicht der richtige Ansatz für Autismus oder andere komplexe genetische Krankheiten wie Schizophrenie oder Fettleibigkeit war - eine große Anzahl von Dingen. Es gab zwei Dinge, von denen ich dachte, dass sie übersehen wurden: Eine war die mögliche Rolle der spontanen Mutation. Es gab wirklich drei Dinge: die Möglichkeit einer spontanen Mutation; die Möglichkeit seltener Varianten, die in der Bevölkerung nicht sehr lange existieren, weil sie schnell beseitigt werden; die Möglichkeit, dass es viele Loci gibt, die zur Störung beitragen könnten.Und diese drei Dinge wurden im Allgemeinen übersehen, und die Art und Weise, wie die Mendelianer damit umzugehen versuchten, lautete: "Dies sind komplexe Störungen, die durch die Ausrichtung der Planeten verursacht werden." dass es vier oder fünf Loci geben würde und dass Sie die Störung haben würden, wenn Sie an diesen vier oder fünf Loci die falsche Allelkonfiguration hätten. Dies war eine Art Hypothese, die Sie gehört haben, um zu erklären, warum sie versagt hatten.

Und es war eine sehr unbefriedigende Hypothese, weil sie zuallererst nicht überprüfbar ist. Zweitens gab es ihnen Grund zu der Hoffnung, dass sie ihre Methoden weiterhin anwenden könnten, sie einfach vergrößern und schließlich ein Signal erhalten würden. Es war also irgendwie eigennützig. Also hat es mir wirklich nicht gefallen. Ich mochte es wirklich nicht. Es gab riesige Geldbeträge, die in die Unterstützung riesiger Bemühungen dieser Art flossen.

Es schien mir also, dass es einfachere Hypothesen gab. Alles, was wir tun mussten, war zuzugeben, dass es mehrere Loci und mehrere Mutationen gibt, die jeweils einen starken Einfluss und eine hohe Penetranz aufweisen, und dass die Mendelschen Methoden immer noch fehlschlagen können.

Gab es angesichts der Tatsache, dass Schizophrenie, Diabetes und andere Krankheiten ebenfalls auf diese Weise wirken können, etwas, das den Ausschlag für Autismus gab?

Ich dachte lange Zeit, Autismus sei die richtige Krankheit, um dies zu tun, hatte aber nicht die Mittel für eine Studie der Größe, die benötigt würde. Es war also nur eine Hypothese.

Wie lange hatten Sie schon die Idee, Ihre Methodik auf Autismus zu trainieren?

Zumindest seit 1992, denke ich. Wir hatten die Methodik erst ungefähr 2001 in einer robusten Form. Sie begann mit RDA [Repräsentative Differenzanalyse, eine Microarray-Methode zum schnellen Scannen nach Unterschieden zwischen zwei Genomen] und war immer noch zu schmerzhaft, um dies zu tun. Und als es zu ROMA [Repräsentative Oligonukleotid-Microarray-Analyse, die nächste Generation der Technologie] wurde, war dies machbar, aber wir hatten nicht die Finanzierung. Und ich hatte keine wirkliche Hoffnung auf eine Finanzierung.

Aber durch einen wunderbaren Zufall gab es einen Philanthrop, der daran interessiert war, uns zu unterstützen, Jim Simons, den ich durch eine völlig andere Interaktion kannte. Jim rief mich an, um meinen Rat zu einem Stipendium zu erhalten, das er deCODE [dem isländischen Genforschungsunternehmen] gewähren würde. Also rief ich Jim an und sagte: "Autismus, Autismus! Wir würden gerne Autismus studieren!" Also erklärte ich ihm, was unser Ansatz war und er mochte es. Und er gab uns ein kleines Anfangsstipendium, das für uns damals tatsächlich viel Geld war. Ich denke, seine Finanzierung begann vor dem Papier von 2003; dazu fuhren wir schon.

Und dann hatte ich durch einen weiteren glücklichen Zufall einen Kollegen in Columbia, Conrad Gilliam [jetzt an der Universität von Chicago]. Er war Teil des AGRE-Konsortiums (Autism Genetic Resource Exchange), und so hatten wir Zugang zu den AGRE-Proben und seiner begeisterten Unterstützung. Es gibt dort eine Art Ironie, weil die AGREs Multiplex waren, und ich wollte eigentlich Simplex untersuchen, weil wir weniger wahrscheinlich spontane Mutationen in Multiplexfamilien sehen, sondern eher als Ursache in Simplexfamilien. Conrad hatte das Gefühl, dass wir sehen würden, was wir mit dem Multiplex sehen würden. Schließlich kam ich zu ihm und sagte, wir wollen wirklich Simplex lernen. Conrad erzählte uns von Jim Sutcliffe [einem Molekularphysiologen an der Vanderbilt University, der eine Sammlung von Simplex-Familien hatte]. Conrad war also wirklich maßgeblich daran beteiligt, uns mit der Community zu verbinden.

Hatten Sie Erfahrungen mit Autismuskranken gemacht, die Ihr Interesse an der Störung geweckt haben?

Ich war mir dessen bewusst, weil der Bruder meiner Freundin Autismus hatte. Ich wusste damals nicht, dass es Autismus war. Und dann traf ich durch unsere Kinder Freunde in der Nachbarschaft, die autistische Kinder hatten. Ich war mir der verheerenden Folgen für eine Familie sehr bewusst. Da ich einen Großteil meiner letzten 20 Jahre damit verbracht habe, eine Familie zu gründen, bin ich sehr sensibel für familiäre Probleme.

Wenn Sie ein Biologe sind, wenn Sie ein Genetiker sind, befinden Sie sich in einer Kultur, in der Sie wiederholt die Probleme hören, von denen die Menschen frustriert sind. Und wenn Sie überhaupt sensibel für die Kultur sind, in der Sie leben, sind diese Dinge wie Leuchtreklamen. Sie sind keine dunklen Dinge. Und es war klar, dass es eine Vielzahl genetischer Probleme gibt, die mit den klassischen Methoden nicht gelöst werden konnten, und einige von ihnen waren sozial verheerend. Schizophrenie war am offensichtlichsten, aber Autismus war genauso häufig wie Schizophrenie und wahrscheinlich sozial verheerender. Am verheerendsten ist wohl der Alkoholismus.

Wenn Sie nicht taub sind, wissen Sie, dass Autismus ein großes, ungelöstes Problem ist. Wenn Sie für die öffentliche Unterstützung der biomedizinischen Forschung überhaupt sensibel sind, stellen Sie fest, dass die Öffentlichkeit enttäuscht ist. Es ist ein bisschen so, als würde man mehrere Gleichungen auf einen Schlag lösen. Nummer eins, es gibt ein weinendes ungelöstes Problem. Nummer zwei: Die Öffentlichkeit hat das Vertrauen in die Rendite für Investitionen in die Molekularbiologie, insbesondere in das Humangenomprojekt, verloren.

Und dann bin ich ein Opportunist. Am Leben zu sein bedeutet, Opportunist zu sein. Und wir hatten eine Methode, die bei Krebs angewendet werden konnte, und das haben wir getan. Wir hatten aber auch eine Methode, die für genetisch bedingte Krankheiten verwendet werden konnte. Es ist also unvermeidlich, an diesem krassen Problem zu arbeiten, bei dem niemand Fortschritte macht. Und die Leute machten keine Fortschritte, weil ich denke, dass Sie ein genetisches Verständnis für eine Störung haben müssen, bevor Sie irgendwohin gehen können. Es sei denn, es ist etwas, das Sie chirurgisch korrigieren können.

Es war also kein Sprung. Ich hatte mindestens seit '92 oder '93 über die Arbeit an Autismus gesprochen. Ich denke, dass die Öffentlichkeit immer noch ein echtes Bedürfnis hat, die Forschung zu unterstützen. Unter der Bush-Regierung leidet es aus mindestens zwei Gründen enorm: Einer davon ist objektiv, dass die Mittel gekürzt wurden. Und auch der Kerl ist so anti-intellektuell, dass die guten Leute in der Regierung, die für die Verwaltung der Forschungsgelder benötigt werden, entweder zynisch geworden sind oder geflohen sind. Ich denke, das Land hat dieser Regierung einen echten Doppelschlag abgenommen.

Die Öffentlichkeit muss unbedingt sehen, dass sich Wissenschaftler um ihre Anliegen kümmern und Dinge hervorbringen können, die sie nicht bankrott machen, die aber ihr Leben und das ihrer Kinder verbessern können.

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