Ein Blick Auf Das Zum Schweigen Gebrachte Gen Hinter Geistiger Behinderung
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Video: Kurz erklärt: Geistige Behinderung - Psychische Störungsbilder 2022, Dezember
Anonim

Eine neue Stammzelllinie mit der Mutation für das fragile X-Syndrom könnte helfen, den Mechanismus hinter der schwächenden Störung aufzudecken.

Beim Menschen beruht die Störung auf einer Mutation auf dem X-Chromosom, da sich eine Drei-Basen-Sequenz in einem Abschnitt des fragilen X-Gens für geistige Behinderung 1 (FMR1) immer wieder zu wiederholen beginnt. Der Teil des Gens, in dem sich dieser Fehler vervielfacht, kodiert nicht für ein Protein, was bedeutet, dass mehrere Wiederholungen der Sequenz auftreten können, ohne das fragile X-Protein für geistige Behinderung (FMRP) zu beschädigen. Menschen mit einem Gen mit einer Sequenz, die 50 oder weniger Mal wiederholt wird, gelten als normal. diejenigen mit weniger als 200 Wiederholungen sind Träger der Störung. Personen mit mehr als 200 Tripletts haben jedoch Störungen der Promotorregion von FMR1, die verhindern, dass das Gen in RNA transkribiert wird und ein Protein bildet, wodurch das Syndrom einsetzt.

Wissenschaftler hatten es schwer, diesen Prozess bei Mäusen zu untersuchen, da sich die wiederholte Sequenz bei Nagetieren nicht auf die gleiche Weise ansammelt. Daher konnten sie nicht feststellen, welche Maßnahmen die FMRP-Produktion stoppten und Störungen von Angstzuständen bis hin zu Aufmerksamkeitsdefizitstörungen sowie kognitive Schwierigkeiten verursachten, die von Lernbehinderungen bis zu geistiger Behinderung reichten. Das israelische Team berichtet in Cell Stem Cell, wie sein Modell dazu beigetragen hat, den Prozess zu bestimmen, in dem FMR1 zum Schweigen gebracht wird.

"Humane embryonale Stammzellen sollten nicht nur als Quellen in der Transplantationsmedizin betrachtet werden. Sie können auch zur Erstellung von Modellen für humangenetische Störungen verwendet werden", sagt der Co-Autor der Studie, Nissim Benvenisty, ein Genetiker an der Hebräischen Universität von Jerusalem. "Dies ist das erste Beispiel, in dem wir auf diesem Gebiet etwas Neues über eine genetische Störung des Menschen lernen, das wir aus den vorhandenen Modellen nicht lernen konnten."

Unter Verwendung von Embryonen eines weiblichen Trägers (der 170 Tripletts auf ihrem FMR1-Gen hatte) schufen die Forscher eine Stammzelllinie, die eine Mutation entwickelte, die schwerwiegend genug war, um mit fragilem X übereinzustimmen. Sie implantierten diese Zelllinie in eine Maus mit einem stark unterdrückten Immunsystem System, das es ihm ermöglichte, sich zu einem Teratom zu vermehren - einem Tumor, der aus Zellen besteht, die unterschiedliche Gewebetypen bilden können. Die Forscher platzierten die Zellen dann in einer Laborkultur, wo sie überwacht werden konnten, als sie anfingen, sich zu differenzieren.

Die Forscher beobachteten, dass das FMR1-Gen aktiv blieb und FMRP produziert wurde, bevor die Zellen differenzierten. Nach diesem Zeitpunkt sahen sie jedoch einige epigenetische Effekte (Einflüsse auf die Aktivität eines Gens, die nicht direkt auf DNA-Mutationen zurückzuführen sind). Mit fortschreitender Differenzierung stellten die Wissenschaftler fest, dass die Chromatine (chemische DNA-Komplexe) in den Zellkernen strukturell modifiziert waren, wodurch das FMR1-Gen effektiv zum Schweigen gebracht wurde. "Es geht von einer offenen Konformation, in der es transkribiert wird [in RNA und dann in Protein übersetzt], zu einer geschlossenen Konformation, in der es nicht transkribiert wird", sagt Benvenisty.

Er fügt hinzu: Das Gen wird methyliert - ein Prozess, bei dem ein sperriges Methylmolekül zum DNA-Rückgrat eines Gens hinzugefügt wird, wodurch verhindert wird, dass es in ein Protein transkribiert wird. Dieser Prozess bietet eine Art Aufrechterhaltung des inaktiven Zustands.

FMR1-Inaktivierung "ist ein einzigartiges Beispiel dafür, dass epigenetische Modifikationen auf genomische Modifikationen reagieren", schrieb Stephen Warren, ein Humangenetiker an der Emory University in Atlanta, in einem Leitartikel, der die Studie begleitete.

Karen Usdin, eine leitende Forscherin, die am Nationalen Institut für Diabetes und Verdauungs- und Nierenerkrankungen in Bethesda, Md., Am fragilen X-Syndrom arbeitet, sagt, dies sei das Modell, das sie für die Krankheit entwickeln wollte. (Sie erklärt, dass die seit 2001 geltenden Beschränkungen der Forschung an embryonalen Stammzellen verhindern, dass Bundesmittel zur Erzeugung neuer embryonaler Stammzelllinien verwendet werden, einschließlich solcher mit spezifischen Krankheitsmutationen.) "Es schafft ein wunderbares Modellsystem", sagt sie. "Es ermöglicht Ihnen, den Prozess der Gen-Stummschaltung zu analysieren und Medikamente zu testen, die diesen Prozess umkehren können."

"Wir versuchen jetzt, die Stummschaltung zu verhindern", sagt Benvenisty. Das israelische Team plant, verschiedene Medikamente zu untersuchen, die das Versprechen haben, die Konformationsänderung zu verhindern, die FMR1 abschaltet. Sobald sie potenzielle Kandidaten gefunden haben, müssen die Forscher laut Benvenisty feststellen, ob sie effektiv genug sind, um "die Stummschaltung umzukehren, wenn [das Gen] methyliert ist".

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