2023 Autor: Peter Bradberry | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-05-21 22:30
Die Ergebnisse eines Hundeversuchs könnten dazu beitragen, die neue Duchenne-Muskeldystrophietherapie auf Versuche am Menschen voranzutreiben.
Duchenne-Muskeldystrophie ist eine lebensbedrohliche Muskelschwundkrankheit. Sie tritt hauptsächlich bei Männern auf und ist die häufigste Form der Muskeldystrophie. Sie tritt bei etwa einem von 3.500 Jungen auf und führt dazu, dass ihre Muskeln in der frühen Kindheit zusammenbrechen. Es beschränkt Patienten häufig auf Rollstühle, wenn sie Teenager sind, und führt normalerweise zu einem frühen Tod durch Herz- oder Atemversagen. Es gibt keine Heilung - aber eine genetische Korrektur, die bei Hunden getestet wurde, kann neue Hoffnung bieten.
Die Krankheit wird durch Genmutationen verursacht, die dazu führen, dass die Muskelzellen der Patienten nicht genug Dystrophin produzieren können, ein Protein, das den Muskeln hilft, Schocks zu absorbieren und sie vor dem Abbau im Laufe der Zeit zu schützen. In einer kürzlich durchgeführten Studie verwendeten Wissenschaftler eine Gen-Editing-Technik namens CRISPR / Cas9, um den Muskelproteinspiegel bei vier an Duchenne leidenden Hunden zu erhöhen. Der Fortschritt kann klinische Studien für ähnliche Behandlungen beim Menschen beschleunigen.
Das Forschungsteam unter der Leitung des Southwestern Medical Center der University of Texas arbeitete mit jungen Beagles zusammen, die für Duchenne gezüchtet wurden. Die Wissenschaftler bearbeiteten die Muskelzellen der Hunde, um eine Schlüsselbarriere für eine höhere Proteinproduktion zu beseitigen - ein kurzes, problematisches Segment der Protein-kodierenden DNA, die sowohl bei Hunden als auch bei Menschen mit dieser Krankheit auftritt. Innerhalb von ungefähr zwei Monaten produzierten die Hunde größere Mengen an Dystrophin; Die Spiegel im Skelettmuskel lagen je nach Muskeltyp und Dosierung bei bis zu 90 Prozent des Normalwerts. (Einige Hunde produzierten signifikant weniger.) Im Herzmuskel, einem entscheidenden Ziel für die Behandlung, stiegen die Werte auf bis zu 92 Prozent des Normalwerts. Die U. T. Südwestliche Forscher, die ihre Ergebnisse im August in Science veröffentlichten, berichten, dass sie keine unbeabsichtigten Veränderungen in anderen Regionen des Genoms festgestellt haben - ein häufiges Problem der Gen-Editing-Technologie - und es gab keine Beweise dafür, dass die Technik die Hunde krank machte.
Um diese Technologie an die Muskeln der Hunde zu liefern, hat der leitende Autor Eric Olson, Molekularbiologe an der U. T. Southwestern und seine Kollegen haben Viren so konstruiert, dass sie als Lieferwagen fungieren. Dabei wurde ein Teil der DNA der Viren entfernt, um Platz für Maschinen zur Bearbeitung von Genen zu schaffen. Einige der Viren wurden dann mit dem Cas9-Enzym beladen, das wie eine molekulare „Schere“wirkt. Dies wurde verwendet, um die DNA-Sequenz auszuschneiden, die die Dystrophinproduktion in Muskelzellen behindert. Andere Viren trugen ein Leitmolekül, um dem Cas9 zu helfen, herauszufinden, wo es die erforderlichen Schnitte vornehmen sollte.
Olsons Team hatte zuvor gezeigt, dass CRISPR zur Behandlung von Duchenne bei Nagetieren und in menschlichen Zellen im Labor eingesetzt werden kann. Die neue Arbeit markiert den ersten Erfolg bei einem großen Säugetier. In dieser Studie konzentrierte sich das Team nur auf die Messung der Wiederherstellung auf Proteinebene. Es wurde nicht untersucht, wie die Intervention das Verhalten oder den Alltag der Hunde verändert haben könnte.
Wie lange eine Injektion mit CRISPR-Gen-Editing-Maschinerie bei menschlichen Duchenne-Patienten genau dauern könnte, ist unbekannt. Olson und seine Kollegen hoffen, dass die Intervention mit einer Einzeldosis dauerhaft genug ist, benötigen jedoch weitere Ergebnisse, um eine klarere Vorstellung zu erhalten. Wenn Patienten im Laufe der Zeit mehr Behandlungen benötigen, können sie möglicherweise nicht dasselbe Virusvehikel verwenden, sagt Elizabeth McNally, Genetikerin und Kardiologin, die das Zentrum für Genetische Medizin an der Northwestern University leitet. "Der Körper kann neutralisierende Antikörper entwickeln, daher gibt es viele Fragen zur viralen Abgabe", sagt McNally, der auch im wissenschaftlichen Beirat von Olsons Spin-off-Unternehmen ist und versucht, diese Duchenne-Technologie zu kommerzialisieren, dies jedoch nicht war an dieser Studie beteiligt.
Die einzige derzeit für den US-Markt zugelassene Duchenne-Behandlung - ein injizierbares Medikament von Sarepta Therapeutics, das eine kontinuierliche Verabreichung erfordert - erhöht den Dystrophinspiegel um weniger als 1 Prozent. Dieser Ansatz, der noch keinen klinischen Nutzen zeigt, unterscheidet sich von Olsons darin, dass er auf RNA (dem Molekül, in das DNA schließlich transkribiert wird) wirkt, aber die abnormale DNA-Sequenz unverändert lässt.
Die Duchenne-Forscherin Amy Wagers, Professorin für Stammzellbiologie und regenerative Medizin an der Harvard University, die an keiner der beiden Therapien beteiligt ist, sagt, dass diese beiden Ansätze möglicherweise zusammen verwendet werden könnten, um das Dystrophin zu steigern. „Ich finde es wirklich aufregend zu sehen, wie diese neue Arbeit an Mäusen jetzt in ein großes Tiermodell übersetzt wird“, sagt sie und fügt hinzu, dass „die Autoren sehr zutreffend bemerken, dass dies eine vorläufige Studie mit einer kleinen Anzahl von Tieren und einer kurzen Folge ist. Up Time.”.
Sowohl die von Sarepta zugelassene als auch die experimentelle Technologie von Olson zielen auf eine Untergruppe der Duchenne-Population ab: Patienten mit einer bestimmten Dystrophin-Genmutation, von der etwa 13 Prozent der Betroffenen betroffen sind. In den USA gibt es mindestens 1.000 solcher Fälle. „Wir müssen langfristige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien an Hunden durchführen“, sagt Olson. "Es wird ein paar Jahre dauern, bis wir bereit sind, dies an Menschen zu testen, wenn es weiterhin hält."