Riesensprung Für Genbasierte Tests Schätzt Das Risiko Für Herzkrankheiten, Brustkrebs Und Andere

Dieser neue Ansatz der prädiktiven Medizin erobert die Genomforschung im Sturm, sorgt aber immer noch für Kontroversen.

6,6 Millionen-das ist die Anzahl der Stellen im menschlichen Genom, die Sekar Kathiresan untersucht, um das Risiko einer Person für die Entwicklung einer Erkrankung der Herzkranzgefäße zu berechnen. Kathiresan hat herausgefunden, dass Kombinationen einzelner DNA-Buchstaben-Unterschiede von Person zu Person an diesen ausgewählten Orten dazu beitragen können, vorherzusagen, ob jemand einer der weltweit führenden Todesursachen erliegen wird. Man kann sich vorstellen, was die Mehrheit dieser As, Cs, Ts und Gs tut. Trotzdem sagt Kathiresan: „Sie können Menschen in klare Bahnen für Herzinfarkte einteilen, basierend auf etwas, das Sie von Geburt an festgelegt haben.“

Kathiresan, ein Genetiker am Massachusetts General Hospital in Boston, ist nicht der Einzige, der eine unglaublich hohe Anzahl von Varianten zählt. Die von ihm entwickelten polygenen Risikobewertungen sind Teil eines innovativen Ansatzes bei der Suche nach genetischen Ursachen für häufige Krankheiten. In den letzten zwei Jahrzehnten hatten Forscher Schwierigkeiten, die Erblichkeit von Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Diabetes und Schizophrenie zu erklären. Polygene Scores addieren die kleinen, manchmal infinitesimalen Beiträge von zehn bis Millionen von Stellen im Genom, um einige der bisher leistungsstärksten genetischen Diagnosen zu erstellen.

Dieser Ansatz hat sich dank einer Reihe gut ausgestatteter Kohortenstudien und großer Datenbestände wie der britischen Biobank (siehe Seiten 194, 203 und 210) durchgesetzt, die neben DNA-Daten von Hunderttausenden große Mengen an Gesundheitsinformationen sammeln Menschen. Einige im letzten Jahr veröffentlichte Studien konnten mehr als eine Million Teilnehmer analysieren, indem sie Informationen aus solchen Quellen kombinierten, wodurch die Fähigkeit der Wissenschaftler verbessert wurde, winzige Effekte zu erkennen.

Befürworter sagen, dass polygene Scores der nächste große Schritt in der Genommedizin sein könnten, aber der Ansatz hat erhebliche Debatten ausgelöst. Einige Untersuchungen stellen ethische Probleme dar, wie die Ergebnisse verwendet werden könnten: zum Beispiel bei der Vorhersage der akademischen Leistung. Kritiker machen sich auch Sorgen darüber, wie Menschen die komplexen und manchmal zweideutigen Informationen interpretieren, die sich aus den Tests ergeben. Und da es führenden Biobanken an ethnischer und geografischer Vielfalt mangelt, könnte die derzeitige Anzahl genetischer Screening-Tools nur für die in den Datenbanken vertretenen Populationen Vorhersagekraft haben.

"Die meisten Menschen sind sehr daran interessiert, eine anständige Debatte darüber zu führen, da dies alle möglichen logistischen, sozialen und ethischen Fragen aufwirft", sagt Mark McCarthy, Genetiker an der Universität Oxford, Großbritannien. Trotzdem rasen polygene Scores in die Klinik und werden den Verbrauchern bereits von mindestens einem US-Unternehmen angeboten.

Peter Visscher, ein Genetiker an der Universität von Queensland, Australien, der Pionierarbeit für die Methoden geleistet hat, die dem Trend zugrunde liegen, ist weitgehend optimistisch in Bezug auf den Ansatz, ist jedoch immer noch von der Geschwindigkeit des Fortschritts überrascht. "Ich bin absolut davon überzeugt, dass dies früher kommen wird als wir denken", sagt er.

Risikoberechnung

Als die Forscher Anfang der 2000er Jahre die ersten Entwürfe des menschlichen Genoms fertigstellten, erwarteten viele, dass dies den Beginn einer medizinischen Revolution markieren würde. Genetiker begannen nach den Unterschieden zu suchen, die erklären könnten, warum eine Person Diabetes oder Herzerkrankungen entwickelt, während eine andere dies nicht tut. Die Idee war einfach: Vergleichen Sie eine Gruppe von Menschen mit der Erkrankung mit einer Gruppe ohne und suchen Sie nach Unterschieden in ihrer DNA. Die Variationen erfolgten im Allgemeinen in Form von DNA-Buchstaben-Swaps, die als Einzelnukleotid-Polymorphismen oder SNPs bekannt sind. Wenn Menschen mit einer Erkrankung dazu neigten, an einem bestimmten Ort ein T zu haben, während andere ein C hatten, deutete dies darauf hin, dass der SNP in irgendeiner Weise mit der Krankheit assoziiert war.

Diese genomweiten Assoziationsstudien - oder GWASs, wie sie bekannt wurden - wurden sehr beliebt. Aber nach Jahren der Suche konnten Wissenschaftler immer noch nur einen kleinen Teil des ererbten Risikos für häufige Krankheiten erklären. Es stellte sich heraus, dass die meisten dieser Zustände mit viel mehr SNPs zusammenhängen, als Wissenschaftler zunächst erwartet hatten, sagt Ali Torkamani, Genetiker am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien.

Schlimmer noch, ein Großteil der Varianten verlieh nur bei der Befragung großer Personengruppen ein sehr geringes erkennbares Risiko: „Wir hatten nicht die Stichprobengröße, um die Vorhersage wirklich voranzutreiben, wie manche Leute naiv dachten“, sagt Ewan Birney, Direktor des European Bioinformatics Institute in Hinxton, UK. Bis 2007 machten sich Genetiker Sorgen über etwas, das sie als „fehlende Erblichkeit“bezeichneten. Es war klar, dass viele dieser Erkrankungen eine genetische Komponente hatten, aber GWASs fingen eindeutig nicht viel davon.

Heute ändern sich die Dinge. Mit dem Zugriff auf umfangreiche Datensätze und Fortschritten bei der Analyse von Daten können Wissenschaftler diese sehr kleinen Risiken besser messen, sagt Kathiresan.

Ein Paradebeispiel ist die Technik, mit der Kathiresan seinen im August veröffentlichten SNP-Score von 6,6 Millionen generiert hat. Er und sein Team nahmen Daten aus einer Metaanalyse von 2015 auf, die 48 GWAS kombinierte, bestehend aus 61.000 Menschen mit koronarer Herzkrankheit und 120.000 Kontrollen. Anschließend testeten sie ihren polygenen Prädiktor an 290.000 Menschen in der britischen Biobank und stellten fest, dass diejenigen, die die höchsten Perzentile erzielten, im Durchschnitt ein um ein Vielfaches höheres Risiko hatten, an der Krankheit zu erkranken als der Rest der Bevölkerung (siehe „Das Multi-Gen“) Vorhersagewerkzeuge '). Von den 23 000 Personen, die die höchsten Punktzahlen erhielten, hatten beispielsweise 7% eine Erkrankung der Herzkranzgefäße, verglichen mit 2,7% der verbleibenden Bevölkerung. Die Gruppe führte ähnliche Analysen für vier andere Erkrankungen durch, darunter entzündliche Darmerkrankungen und Brustkrebs, wobei jedes Mal eine Gruppe identifiziert wurde, die in den obersten Perzentilen lag und einem besonders hohen Risiko ausgesetzt war.

Das Papier wurde von einigen Forschern gelobt, um zu demonstrieren, dass polygene Risikobewertungen theoretisch in der Klinik verwendet werden könnten. Die Fähigkeit der Scores, Risikogruppen zu identifizieren, entspricht laut Kathiresan den in der Medizin verwendeten Risikomessungen. "Im Wesentlichen haben Sie einen neuen Risikofaktor für Erkrankungen der Herzkranzgefäße."

Kathiresans Arbeit machte Schlagzeilen und löste einige Kontroversen aus - aufgrund der schieren Anzahl von Varianten, die in der Risikobewertung enthalten sind. Nur ein Bruchteil dieser 6,6 Millionen SNPs trägt tatsächlich zur Vorhersage bei, sagt der Biostatistiker Nilanjan Chatterjee von der Johns Hopkins Bloomberg School für öffentliche Gesundheit in Baltimore, Maryland, der nicht an der Studie beteiligt war. Dies liegt daran, wie diese Arten von Scores berechnet werden: Daten für alle Varianten werden in einen Algorithmus gesteckt, der jedem ein Gewicht zuweist, je nachdem, wie stark es mit der Krankheit zusammenhängt, und die meisten werden tatsächlich wenig oder vernachlässigbar sein Risiko.

Viele Forscher, einschließlich Chatterjee, sagen, dass es keine Rolle spielt, ob viele Varianten mit minimaler Wirkung enthalten sind. Andere befürchten jedoch, dass die Aufnahme von Millionen von Varianten, die nichts bewirken, das Vertrauen der Öffentlichkeit in die Partituren untergraben könnte. Cecile Janssens, Epidemiologin an der Emory University in Atlanta, Georgia, sagt, sie sei von der Studie nicht beeindruckt. Eine ihrer Bedenken ist, dass die Millionen von Varianten, die zur Berechnung des Endergebnisses verwendet wurden, die Leistung nicht wesentlich verbesserten, verglichen mit einem Ergebnis von nur 74 SNPs mit den stärksten Verbindungen zur Krankheit. Wenn diese Art von Bewertungen klinisch verwendet werden soll, sagt sie, "ist die Glaubwürdigkeit der Bewertung auch wichtig."

Vorgehensweise

Während sich Kathiresans Studie hauptsächlich auf das genetische Risiko konzentrierte, untersuchen andere, wie die polygenen Scores bestehende Risikomessungen ergänzen könnten. Im Jahr 2013 stellte Samuli Ripatti, ein statistischer Genetiker an der Universität von Helsinki, fest, dass die Kombination eines polygenen Risiko-Scores mit herkömmlichen Risikofaktoren für Erkrankungen der Herzkranzgefäße wie hohem Body-Mass-Index und erhöhtem Blutdruck die Vorhersagen darüber verbesserte, wer die Krankheit entwickeln würde Erkrankung. Er war auch in der Lage, eine Gruppe von Personen mit hohen genetischen Risikobewertungen zu identifizieren, die ansonsten nur als mittelschwer eingestuft worden wären, und Ripatti sagt, dass diese Fähigkeit, Personen auszusuchen, die unter dem Radar fliegen, der größte Vorteil des polygenen Risikos ist Partituren.

Genetische Risikobewertungen könnten auch das Screening-Regime für Krankheiten wie Brustkrebs verbessern. In den USA wird Frauen derzeit empfohlen, ab dem 50. Lebensjahr mit der Mammographie zu beginnen. Wenn jedoch jüngere gefährdete Frauen identifiziert werden könnten, könnten sie von einem früheren Screening profitieren. Im Jahr 2016 entwickelte Chatterjee ein Modell für Brustkrebs, das sowohl herkömmliche Risikofaktoren als auch einen aus rund 90 SNPs berechneten polygenen Score enthielt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse prognostizierte er, dass 16% der Frauen im Alter von 40 Jahren ein Risiko haben, das dem Durchschnitt der 50-Jährigen entspricht, was darauf hindeutet, dass sie von Screenings ab 40 Jahren profitieren könnten. Das Team testet sein Modell derzeit anhand anderer Daten setzt und mit einer größeren Anzahl von SNPs, um zu sehen, ob die Vorhersagen halten.

Inzwischen hat das Unternehmen für personalisierte Medizin Myriad Genetics in Salt Lake City, Utah, bereits damit begonnen, einen polygenen Risiko-Score für Brustkrebs in die Ergebnisse aufzunehmen, die es einigen Frauen liefert. Nur etwa 10% der Frauen mit Brustkrebs in der Familienanamnese haben eine der schädlichen Einzelgenmutationen, die mit der Krankheit verbunden sind. Daher gibt das Unternehmen jetzt einen Wert für die verbleibenden 90% zurück, der ihnen die Wahrscheinlichkeit angibt, an Brustkrebs zu erkranken zu einer Kombination von polygenen Risiken und Faktoren wie Geschichte und Lebensstil. Eine der Stärken dieser Ergebnisse ist, dass sie für alle ein Ergebnis liefern, sagt Jerry Lanchbury, Chief Scientific Officer von Myriad. Obwohl der derzeitige Schwerpunkt auf der Identifizierung von Frauen mit hohem Risiko liegt, könnte er in Zukunft anhand der Scores diejenigen finden, die einem unterdurchschnittlichen Risiko ausgesetzt sind und möglicherweise von weniger häufigen Mammographien profitieren. "Wir beginnen eine Welt zu betreten, in der Sie jedem ein präzisionsmedizinisches Ergebnis liefern können", sagt Lanchbury.

Alles in der Statistik

Eine Beschwerde über polygene Scores ist, dass sie die Biologie zugunsten der Statistik wegwerfen. Polygene Scores allein bieten keinen großen Einblick in die Arzneimittelentwicklung, aber die Studien können einen Ausgangspunkt bieten, um die einzelnen Varianten zu untersuchen und herauszufinden, welche Gene sie beeinflussen und welche Mechanismen zu Krankheiten führen können.

Ein Teil dieser Einsicht wird darin bestehen, zu entwirren, welche Varianten tatsächlich ein bestimmtes Merkmal oder eine bestimmte Krankheit hervorrufen und welche nur für die Fahrt bereit sind. Ein SNP, das mit einer Krankheit assoziiert ist, ist nicht unbedingt die Ursache: Es könnte einfach sein, dass die Variante dazu neigt, neben einem anderen Teil des Genoms vererbt zu werden, der direkt betroffen ist. Zum Beispiel schätzt Kathiresan, dass nur etwa 6.000 seiner 6,6 Millionen SNPs ursächlich mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße zusammenhängen. Je größer die Stichprobengröße wird, desto einfacher wird es, diese Varianten auseinanderzuhalten, sagt McCarthy.

Es gibt auch noch einen erheblichen Teil des genetischen Risikos, den aktuelle Studien nicht erklären können. Ripatti schätzt, dass 30–50% des Risikos für viele häufige Krankheiten genetisch bedingt sind - ein Großteil des Restes wird durch Umweltfaktoren bestimmt. Das Problem der fehlenden Erblichkeit bleibt jedoch bestehen: Als Faustregel gilt, dass GWAS derzeit etwa ein bis zwei Drittel des angeborenen Krankheitsrisikos ausmachen können, sagt Visscher. Wenn die Stichprobengröße größer wird, werden Forscher wahrscheinlich mehr Varianten finden, die zum Risiko beitragen, sagt Torkamani, obwohl die Renditen sinken. "Irgendwann werden Sie einfach aufhören, zusätzliche genetische Risikofaktoren zu nutzen", sagt er. Ein größerer Teil des genetischen Risikos könnte auch durch die Sequenzierung des gesamten Genoms erfasst werden, fügt Visscher hinzu. Derzeit wird die GWAS-Forschung hauptsächlich mit Arrays durchgeführt, die nur einen Teil des Genoms sequenzieren. Da die Sequenzierung des gesamten Genoms jedoch billiger und weiter verbreitet wird, sind weniger häufige Varianten, die zur Krankheit beitragen, möglicherweise leichter zu finden.

Vom Labor zur Klinik

Kathiresan hofft, im nächsten Jahr einen Score für Erkrankungen der Herzkranzgefäße auf dem Markt zu haben. Die meisten Forscher erkennen jedoch an, dass Hindernisse zu überwinden sind, bevor diese Ergebnisse in großem Umfang verwendet werden können. Die größte Hürde, sagt McCarthy, besteht darin, sie auf verschiedene Bevölkerungsgruppen anzuwenden. Die Risikobewertungen werden in Datensätzen generiert und validiert, die hauptsächlich aus Personen europäischer Abstammung wie der britischen Biobank bestehen, wodurch das Ausmaß begrenzt wird, in dem sie auf Personen anderer Ethnien angewendet werden können. Die Punktzahl von Myriad ist derzeit beispielsweise nur für Personen mit europäischem Hintergrund verfügbar, obwohl laut Lanchbury das Unternehmen derzeit eine ähnliche Punktzahl für afroamerikanische Frauen entwickelt. McCarthy sagt, dass das ultimative Ziel darin besteht, Risikobewertungen zu generieren, die spezifisch für die ethnische Zugehörigkeit sind.

Ethnizität ist nicht der einzige komplizierende Faktor, fügt Birney hinzu. Die in den Studien analysierten Populationen stammen aus bestimmten Gesundheitssystemen, und ihre Erfahrungen sind nicht unbedingt länderübergreifend. Die Wahrscheinlichkeit eines Herzinfarkts kann beispielsweise zwischen dem Vereinigten Königreich und den Vereinigten Staaten variieren, ebenso wie die Pflegestandards. Partituren sind daher möglicherweise nicht übersetzbar.

Selbst die einfache Übermittlung dieser Ergebnisse an die Menschen bringt eine Reihe von Bedenken mit sich. Ärzte sind nicht unbedingt in Genetik geschult, sagt McCarthy, und "es gibt nicht genug genetische Berater auf dem Planeten", um die nuancierten Diskussionen zu führen, die genetische Risikobewertungen mit sich bringen werden. Es gibt ein weit verbreitetes Missverständnis, dass, weil sich unsere Genetik nicht ändert, "es irgendwie ein Schicksal ist, das erfüllt wird", sagt Birney. Janssens befürchtet, dass Menschen, die glauben, dass die Wahrscheinlichkeit einer Krankheit fest in ihrer DNA verankert ist, nicht motiviert sind, etwas dagegen zu unternehmen.

Die Besorgnis wird noch akuter für Nicht-Krankheitsmerkmale, die durch solche Scores vorhergesagt werden könnten. Eine Studie über mehr als 1 Million Menschen, die Anfang dieses Jahres veröffentlicht wurde, entwickelte einen polygenen Score, der im Wesentlichen damit korreliert, wie lange Menschen in der Bildung bleiben. Die Autoren dieser Studie haben große Anstrengungen unternommen, um zu verdeutlichen, dass sie keine Intervention für Menschen mit extrem niedrigen Punktzahlen vorschlagen. "Jede praktische Reaktion - auf individueller oder politischer Ebene - auf diese oder ähnliche Forschung wäre äußerst verfrüht", schreiben sie.

Michelle Meyer, Bioethikerin bei Geisinger Health System und Mitautorin der Studie, sagt, dass die Punktzahl einfach nicht umsetzbar ist. Ohne das Verständnis der biologischen Unterschiede, die durch die Punktzahl dargestellt werden, oder der Umwelt- und Sozialfaktoren, die mit diesen Unterschieden interagieren müssen, ist es unmöglich zu wissen, wie man eingreift.

Genetik sprechen

Das Verständnis, wie Menschen auf polygene Scores reagieren, hat für Forscher eine hohe Priorität. Ripatti und seine Kollegen haben mehr als 7 000 Personen in Finnland Informationen über ihre Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Herzerkrankung gegeben, die sowohl auf polygenen Scores als auch auf herkömmlichen Risikofaktoren wie Bluthochdruck basieren. Die meisten Befragten sagen, dass das Erhalten dieser Informationen sie zu positiven Änderungen motiviert, sagt Ripatti. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass Personen mit hohem genetischen Risiko am wahrscheinlichsten Maßnahmen ergreifen, z. B. Gewicht verlieren oder mit dem Rauchen aufhören.

Im nahe gelegenen Estland sind Forscher dabei, 100.000 Individuen zu genotypisieren, was zu den 50.000, die das Land bereits beprobt hat, hinzukommt. Und im Gegensatz zu vielen anderen Biobanken können sich Teilnehmer des estnischen Projekts anmelden, um Feedback zu erhalten. Zu den Ergebnissen, die an sie zurückgegeben werden, gehören polygene Risikobewertungen für Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sagt Lili Milani, Genetikerin am estnischen Genomzentrum an der Universität von Tartu, Estland. Ähnlich wie in der finnischen Arbeit werden den Teilnehmern Diagramme gezeigt, wie Änderungen des Lebensstils ihr Risiko verringern oder erhöhen können. Und, sagt Milani, erste Anzeichen sind, dass die Leute sich über den Rat freuen.

Im Moment erhalten die Menschen ihre Ergebnisse von genetischen Beratern. Aber Milani arbeitet mit der estnischen Regierung zusammen, um herauszufinden, wie Genomdaten in das Gesundheitssystem integriert werden können, damit sie jeden Tag von Ärzten verwendet werden können. Das Land will letztendlich jeden, der interessiert ist, bis zu einer Gesamtbevölkerung von 1,3 Millionen Menschen genotypisieren, sagt Milani. "Das Ziel ist es, etwas so Großes zu bauen, dass alle Ärzte es empfehlen wollen und die gesamte Bevölkerung es will."