Ein Einfacher Bluttest Könnte Eine Tödliche Störung Bei Schwangeren Frauen Feststellen

Präeklampsie kann behandelt werden, doch für viele Frauen sind Screenings unerreichbar.

Als Leigh Ann Torres in ihrer 29. Schwangerschaftswoche war, erlebte sie eine plötzliche Gewichtszunahme von 14 Pfund zusammen mit einer schrecklichen Schwellung in ihren Beinen und Füßen. Bei einem Besuch bei ihrem Arzt in Austin, Texas, zeigte ein Test Protein in ihrem Urin - ein verräterisches Zeichen für eine schnell fortschreitende Störung namens Präeklampsie. Präeklampsie ist durch Symptome wie anhaltenden Bluthochdruck, verminderte Blutplättchen, Kopfschmerzen und Sehstörungen gekennzeichnet und kann unvorhersehbar zu Eklampsie (aufgrund der griechischen Eklampsis oder „Blitzschlag“) führen, einer lebensbedrohlichen Komplikation, die durch Anfälle und Koma gekennzeichnet ist.

Trotz dieser deutlichen Warnsignale wurde Torres mit dem Befehl nach Hause geschickt, einen rezeptfreien Heimmonitor zu kaufen, um ein Protokoll ihres Blutdrucks zu führen und sich im Bett auszuruhen. Als es eine Woche später keine Verbesserungen gab, schickte ihr Arzt sie in ein Krankenhaus, wo sie am selben Nachmittag zur Wehen kam. Sie hatte einen Kaiserschnitt und brachte neun Wochen früher identische Zwillingsmädchen zur Welt. Sie verbrachten 38 Tage auf der Intensivstation für Neugeborene, zunächst mit Atemhilfe, bevor sie nach Hause gingen. Torres hatte Glück: "Der Neonatologe sagte, die Babys seien langweilig", sagt sie, "und langweilig ist gut."

Torres 'Erfahrung war zwar erschreckend, aber typisch. Die Anzeichen und Symptome einer Präeklampsie treten erst nach der 20. Schwangerschaftswoche auf. Zu diesem Zeitpunkt besteht die einzige Maßnahme darin, die Patientin genau zu überwachen oder das Baby frühzeitig zur Welt zu bringen. Etwa 2 bis 8 Prozent der Frauen entwickeln während der Schwangerschaft eine Präeklampsie, einschließlich solcher ohne bekannte Risikofaktoren wie Bluthochdruck in der Vorgeschichte, Fettleibigkeit, Tragen von mehr als einem Baby oder unter 18 Jahren oder über 40 Jahren Bei den 10 Millionen schwangeren Frauen auf der ganzen Welt, die jedes Jahr eine Präeklampsie entwickeln, sterben etwa 76.000. Und jedes Jahr sterben etwa eine halbe Million Babys an den Folgen einer Präeklampsie, darunter 10.500 in den USA.

Es gibt neue Screening-Protokolle, mit denen Präeklampsie früh in der Schwangerschaft erkannt werden kann, wenn eine Intervention zur Vorbeugung noch möglich ist. Ihre Implementierung ist jedoch kompliziert und teuer. Aus diesem Grund verfolgen einige Forscher einen einfachen, tragbaren und kostengünstigen Test, mit dem Präeklampsie im ersten Trimester festgestellt werden kann.

EIN EINFACHER BLUTTEST

Früher als "Krankheit der Theorien" bekannt, ist Präeklampsie in ihren Ursprüngen mysteriös. Es gibt viele Hypothesen, aber die Plazenta und ihre Blutversorgung spielen vermutlich eine Schlüsselrolle. Derzeit ist die einzige Heilung für Präeklampsie die Abgabe der Plazenta, erklärt Inkeri Lokki, ein reproduktiver Immunologe der Universität von Helsinki. Dies ist „der größte Einzelindikator dafür, dass die Plazenta die Ursache des Problems ist“, sagt sie.

Lokki untersucht einen Präeklampsie-Marker namens sFlt1, der das Wachstum neuer Blutgefäße reguliert. Zu Beginn einer normalen Schwangerschaft öffnen sich die Spiralarterien - mütterliche Blutgefäße, die die Gebärmutter wie ein gewundener Gartenschlauch versorgen - wie Trichter, um den Fötus mit Blut und Sauerstoff zu baden. Bei der Präeklampsie, sagt Lokki, tritt dieser „Umbauprozess“nicht normal auf, und die Öffnung des „Trichters“ist zu eng, um eine ausreichende Blutversorgung für den Fötus zu gewährleisten.

Im Laufe der Jahre haben Forscher etwa 70 Vorhersagemodelle für Präeklampsie entwickelt. Viele dieser Tests wurden entwickelt, um Präeklampsie-Marker im ersten Trimester nachzuweisen, sagt der Genomforscher Noam Shomron von der Universität Tel Aviv in Israel. Da die Versuche jedoch auf einer kleinen Anzahl von Proben mit sehr wenigen Kontrollen basierten, „war keine von ihnen wesentlich“. Sagt Shomron.

Das könnte sich in diesem Jahr geändert haben. Eine Studie von Kypros Nicolaides, Professor für fetale Medizin am King's College London, aus dem Jahr 2018 zeigte, dass der Nachweis einer Präeklampsie mithilfe einer Kombination von 17 Tests im ersten Trimester möglich ist. Es wird das Screening-Programm für Präeklampsie oder SPREE genannt.

SPREE kombiniert mütterliche Risikofaktoren und Krankengeschichte mit Tests auf vier Prädiktoren für Präeklampsie in der 11. bis 13. Schwangerschaftswoche. Die Prädiktoren sind der Blutdruck der Mutter, der Blutfluss in den Arterien, die die Gebärmutter versorgen, und die Spiegel von zwei Plazentahormonen: Plasmaprotein-A und Plazentawachstumsfaktor, ein Protein, das das Wachstum von Blutgefäßen in der Plazenta unterstützt.

Die SPREE-Studie, an der 2016 16.747 Frauen in Großbritannien teilnahmen, zeigte, dass mit dieser kombinierten Screening-Methode 82 Prozent aller Fälle von Frühgeborenen-Präeklampsie nachgewiesen werden können. In einer ähnlichen Studie, an der 26.941 Frauen in Großbritannien, Spanien, Italien, Belgien, Griechenland und Israel teilnahmen und die 2017 veröffentlicht wurde, wurden 76 Prozent der Fälle von vorzeitiger Präeklampsie festgestellt.

Das SPREE-Protokoll ist jedoch für viele klinische Situationen keine praktische Lösung. Diese Screening-Methoden verwenden komplizierte Algorithmen, ausgefeilte Sonographie und andere Geräte, die Frauen und Ärzten in Ländern mit niedrigem Einkommen häufig nicht zur Verfügung stehen. Es gibt auch Zweifel, ob diese neuen Screening-Richtlinien auch in reichen Ländern kostengünstig sind, so ein in Drugs veröffentlichtes Papier aus dem Jahr 2017.

Aus diesem Grund planen Shomron und Kollegen die Entwicklung eines billigen, tragbaren Bluttests zum Nachweis von Präeklampsie im ersten Trimester auf der Basis biomolekularer Marker. In seinem Labor an der Universität Tel Aviv hält Shomron ein handgehaltenes DNA-Sequenzierungsgerät in Handygröße von Oxford Nanopore Technologies hoch. In Zukunft "könnte dies ein Präeklampsietest sein", sagt er. Es würde nur einen Blutstropfen vom Finger eines Patienten erfordern.

Im August 2012 flogen Shomron und Moshe Hod, Professor für Geburtshilfe und Gynäkologie am Rabin Medical Center in Israel, nach London, um sich mit Nicolaides zu treffen, der jahrelang einer Kohorte von 10.000 britischen Frauen gefolgt war, um ihr Blut zu entnehmen und zu lagern und Plasma während ihrer Schwangerschaft. Nicolaides gab ihnen gefrorene Blutproben, die sie in ihr Labor zurückbringen konnten. Als nächstes verbrachte der Doktorand Liron Yoffe ein Jahr damit, die 20 Millionen RNA-Moleküle zu sequenzieren, die aus jeder der 75 Plasmaproben extrahiert wurden. Sie konzentrierte sich auf Mikro-RNAs - kurze RNAs, die an anderen RNAs haften, um deren Expression zu stoppen - und kleine, nicht kodierende RNAs, da diese Moleküle viele regulatorische Rollen in der Zelle spielen und bekanntermaßen an Störungen beteiligt sind, an denen der Körper beteiligt ist unter körperlicher Belastung. Yoffe fand 25 nicht-kodierende RNAs und Mikro-RNAs, die in den im ersten Trimester entnommenen Präeklampsie-Blutproben im Vergleich zu den Kontrollen unterschiedlich exprimiert wurden. Insbesondere waren einige mit offensichtlichen Symptomen der Störung verbunden, wie der Entwicklung neuer Blutgefäße zur Plazenta und der Regulierung des Blutdrucks.

Im Februar 2018 veröffentlichten Shomron und seine Kollegen in Scientific Reports einen Artikel, der zeigte, dass sie Präeklampsie durch Sequenzierung kleiner, nicht kodierender RNA-Moleküle nachweisen können, die aus früh in der Schwangerschaft entnommenen Plasmaproben extrahiert wurden. Eines Tages, erklärt Shomron, könnten Ärzte Müttern einen einfachen Bluttest geben und diese RNA-Marker dann mit leicht verfügbaren Geräten messen und sequenzieren, um Präeklampsie frühzeitig zu erkennen.

Die Fähigkeit, Präklampsie im ersten Trimester zu erkennen, würde Ärzten ein Fenster geben, um sie mit einem rezeptfreien Medikament zu behandeln. Mehrere Studien und Einzelberichte, die bis 1979 zurückreichen, haben gezeigt, dass Frauen mit einem hohen Präeklampsierisiko ihr Risiko durch die Einnahme von Aspirin während der Schwangerschaft senken können. Die Ergebnisse klinischer Studien waren jedoch widersprüchlich, und der Nutzen von Aspirin war manchmal gering oder nicht vorhanden, insbesondere wenn es nach der 20. Schwangerschaftswoche eingeführt wurde.

Vor kurzem führte Nicolaides eine klinische Studie mit 1 620 schwangeren Frauen durch, bei denen ein hohes Risiko für eine früh einsetzende Präeklampsie bestand. Die 2017 veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass diejenigen, die ab der 11. bis 14. Schwangerschaftswoche eine tägliche Dosis von 150 Milligramm Aspirin einnahmen, ihr Präeklampsierisiko um 62 Prozent verringerten, verglichen mit denen, die ein Placebo einnahmen. In ähnlicher Weise ergab eine Metaanalyse von 16 klinischen Studien mit Aspirin gegen Präeklampsie aus dem Jahr 2018 unter der Leitung der Epidemiologin Stéphanie Roberge vom Nationalen Institut für Exzellenz im Gesundheits- und Sozialwesen (INESSS) in Quebec, dass Frauen mit hohem Risiko eine tägliche Dosis von Aspirin reduzierte das Präeklampsierisiko um etwa 70 Prozent - allerdings nur, wenn die Frauen vor der 16. Schwangerschaftswoche mit der Einnahme von Aspirin begannen und nur dann, wenn ihre tägliche Aspirin-Dosis mehr als 100 Milligramm betrug.

Wie Aspirin das Risiko einer vorzeitigen Präeklampsie senkt, bleibt unklar, sagt Roberge, aber der Zeitpunkt der Wirksamkeit legt nahe, dass es eine Rolle beim Umbau von Spiralarterien spielt, ein Prozess, der in der 16. bis 18. Schwangerschaftswoche abgeschlossen ist.

SCHLIESSUNG DER MORTALITÄTSLÜCKE

Trotz dieser jüngsten und vielversprechenden Entdeckungen gibt es in Großbritannien, den USA und dem Rest der Welt bereits eine große Lücke bei den Präeklampsie-Sterblichkeitsraten. Der Anteil aller Todesfälle bei Müttern aufgrund von „hypertensiven Schwangerschaftsstörungen“, die meisten davon Präeklampsie, beträgt in Großbritannien 2,8 Prozent, in den USA 7,4 Prozent und weltweit 14 Prozent. In Großbritannien starben in den Jahren 2012 bis 2014 nur zwei Frauen an Präeklampsie und Eklampsie, verglichen mit 200 Todesfällen pro Jahr in den 1950er Jahren - eine dramatische Verringerung im Zusammenhang mit einer verbesserten Diagnose, einer rechtzeitigen Entbindung und einem prophylaktischen Einsatz von Aspirin, so die Geburtshilfeprofessorin Lucy Chappell und ihre Kollegen am King's College London.

Niedrige Müttersterblichkeitsraten in Großbritannien sind kein Zufall, sagt Chappell und zitiert eine dreijährige Umfrage namens "Vertrauliche Untersuchung des Muttertodes". Es überprüft alle Todesfälle bei Müttern, hebt Verbesserungsmöglichkeiten hervor und gibt anschließend Empfehlungen ab. Im Gegensatz dazu gibt es in den USA kein ähnliches Überprüfungsverfahren, sagt Anupam B. Jena, Professor für Gesundheitspolitik an der Harvard University. Der größte Teil der Behandlung ist "ein sehr grundlegendes medizinisches Management, das sich in den letzten ein oder zwei Jahrzehnten nicht wirklich geändert hat", sagt er. In den USA steigen die Kosten für die Behandlung von Präeklampsie mit einem neuen Vorhersagemodell. Das ist sehr aufregend “, sagt sie. „Wir müssen jedoch sehen, ob es in anderen Bevölkerungsgruppen validiert ist. Wird es bei Präeklampsie in Haiti, in Südamerika, in Großbritannien und in Japan wirken? “Wie Hod stellt sie fest, dass SPREE-Tests in Ländern mit hohem Einkommen mit einfachem Zugang zu Ultraschall- und Blutuntersuchungen gut funktionieren könnten, in ärmeren Ländern, in denen einige Schwangerschaftskliniken nicht einmal über ein Blutdruckmessgerät verfügen, wahrscheinlich nicht verfügbar sind. Dies unterstützt Hods Überzeugung, dass ein molekularer Test aus einer Hand im ersten Trimester erforderlich ist, der mit einem tragbaren Gerät durchgeführt werden kann.

Jede Art von Test im ersten Trimester spricht Torres an, die Frau mit Präeklampsie, die Zwillinge zur Welt gebracht hat. Frühgeborene aufgrund von Präeklampsie leiden häufig unter lebenslangen Problemen wie Zerebralparese, Epilepsie, Blindheit, Taubheit und Lernstörungen. Torres 'Mädchen, die jetzt 10 Jahre alt sind, haben geringfügige, aber anhaltende Auswirkungen ihrer Frühgeburt: Schwierigkeiten mit der Feinmotorik und anhaltende Herausforderungen beim Fahren von Motorrollern und Fahrrädern oder beim Softballspielen, die um ihren 7. Geburtstag herum auftraten. "Ich habe immer noch Probleme mit den Nachwirkungen ihrer Frühgeburt", sagt Torres, der jetzt Chefredakteur von Hand to Hold ist, einer gemeinnützigen Organisation, die Familien mit Babys auf der Intensivstation für Neugeborene Unterstützung durch Gleichaltrige bietet. "Es ist sehr schwierig, darüber hinwegzukommen und zu sagen:" Nichts davon wäre passiert, wenn ich nicht früh geliefert hätte."