Studienrisse Eröffnen Die Geheimnisse Genetischer Mutationen, Die Das Brust- Und Eierstockkrebsrisiko Erhöhen

Wissenschaftler untersuchten Varianten von BRCA1, um festzustellen, welche pathogen sind.

Klagen haben es nicht getan, öffentliche Scham hat es nicht getan, Patienten und Ärzte, die sich zusammengeschlossen haben, um „die Daten freizugeben“, konnten es nicht tun: Seit 22 Jahren weigert sich Myriad Genetics, eines der ältesten Gentestunternehmen, dies zu tun Veröffentlichung seiner proprietären Datenbank mit BRCA1-Varianten, in der mehr als 17.000 bekannte Rechtschreibfehler in diesem wichtigen Gen für das Krebsrisiko sowie die medizinische Bedeutung der einzelnen Varianten aufgeführt sind. In der Datenbank ist aufgeführt, welche Mutationen das Risiko für Brust- und Eierstockkrebs erhöhen, welche nicht und welche eine unbekannte gesundheitliche Auswirkung haben.

Aber jetzt hat ein Blitzkrieg der Biologie den geheimen Cache von Lebens- und Todesdaten gehackt.

Wissenschaftler der University of Washington haben absichtlich jede mögliche Mutation verursacht, die am häufigsten in BRCA1 auftritt, und verfolgt, wie Zellen, die in Laborschalen wachsen, reagieren. Sie haben am Mittwoch in der Zeitschrift Nature festgestellt, welche Mutationen pathogen und welche gutartig sind. Sie forderten außerdem mehr als 2.000 Varianten, deren gesundheitliche Folgen unbekannt waren. Dies ist ein Durchbruch, der Tausenden von Frauen die Angst ersparen soll, nicht zu wissen, ob ihre BRCA1-Variante eine tickende Zeitbombe ist oder nichts, worüber sie sich Sorgen machen müssen.

Die Forscher haben ihre Liste der Variantenaufrufe öffentlich zugänglich gemacht. Sie fordern Ärzte und genetische Berater auf, die Ergebnisse zu nutzen, um die Patientenversorgung zu informieren, einschließlich der Empfehlung von Frauen, die positiv auf eine risikobehaftete BRCA1-Variante getestet wurden, Schritte wie Mastektomie und Oophorektomie in Betracht zu ziehen, wie Angelina Jolie bekanntermaßen gewählt hat, oder diejenigen zu informieren, deren Variante harmlos ist dass sie leichter atmen können.

"Wir sind optimistisch, diese Daten klinisch zu verwenden", sagte der Genetiker Jay Shendure vom Brotman Baty Institute für Präzisionsmedizin an der School of Medicine der University of Washington, Co-Leiter der Studie. "Wenn es meine Verwandte wäre", die entscheidet, was zu tun ist, nachdem sie erfahren hat, dass sie eine BRCA1-Mutation hat, deren Bedeutung bisher unklar war, sagte er:

Ungefähr 12 Prozent der Frauen erkranken an Brustkrebs, aber 72 Prozent derjenigen, die eine schädliche BRCA1-Mutation erben, werden an Brustkrebs erkranken. Etwas mehr als 1 Prozent der Frauen erkranken an Eierstockkrebs, 44 Prozent mit einer schädlichen BRCA1-Mutation. Da es jedoch viele genetische und umweltbedingte Ursachen für Krebs gibt, machen BRCA1-Mutationen nur 5 bis 10 Prozent der Brustkrebsdiagnosen insgesamt und 15 Prozent der Eierstockkrebserkrankungen aus.

Informationen zur Bedeutung von BRCA1-Varianten sind für die häufigsten und für Varianten bekannt, deren krebserregende Fähigkeiten eindeutig sind. Es kann in öffentlich zugänglichen BRCA-Datenbanken wie ClinVar gefunden werden, die von den National Institutes of Health betrieben werden und deren Daten von einzelnen Forschern, Testlabors stammen, die mit Myriad konkurrieren, und anderen Quellen.

Für 2 345 „Varianten von unbekannter Bedeutung“in ClinVar sowie sehr seltene BRCA1-Varianten sind jedoch Tausende von Frauen in einem Dilemma geblieben. Sollten sie darauf wetten, dass ihre rätselhafte Variante gutartig ist und sich um ihr Leben kümmern, oder sich einer lebensverändernden Operation unterziehen, um sicher zu gehen?

Myriade hat die größte und beste Quelle für Informationen, was es bedeutet. Es steht jedoch nur Frauen zur Verfügung, die es seit der Ungültigmachung der Genpatente von Myriad im Jahr 2013 durch den Obersten Gerichtshof der USA für ungültig erklärt haben.

Für Hunderte von Varianten kennt Myriad jedoch auch die Bedeutung des Krebsrisikos nicht. Mit den neuen Daten, sagte Lea Starita von Brotman Baty, die die Studie mit leitete, „können wir 90 Prozent der Varianten von unbekannter Bedeutung in öffentlichen Datenbanken„ auf die eine oder andere Weise “verschieben und sie als pathogen oder gutartig erachten. "Bei seltenen Varianten sind dies möglicherweise die einzigen Daten, die es gibt."

Myriad lehnte eine Bitte um Kommentar ab. Es hat 2013 1 Million BRCA-Tests bestanden.

Die BRCA-Expertin Dr. Heidi Rehm von der Harvard Medical School sagte, Kliniker könnten die Daten der Washingtoner Gruppe jetzt verwenden und nannten ihren Ansatz „gut validiert“. In fast allen Fällen stimmen die neuen Daten mit den vorhandenen Daten darüber überein, ob eine BRCA1-Variante gutartig oder schädlich ist. Wenn es neue Informationen liefert und eine zuvor rätselhafte Variante als die eine oder andere klassifiziert, sollten Kliniker dies bei der Beratung von Patienten „abwägen“.

Chanock vom NCI war vorsichtiger. "Es könnte verlockend sein, die Informationen sofort zu nutzen", um rätselhafte Varianten zu interpretieren, die bei der Durchführung von BRCA-Tests bei Frauen festgestellt wurden, schrieb er, "sie sollten jedoch nicht als Grundlage für medizinische Beratung dienen - zumindest nicht, bis der Ansatz klinisch validiert wurde.".”.

Dies ist der Goldstandard für die Interpretation von Varianten: ob Frauen mit einer bestimmten Variante an Krebs erkrankten oder nicht. "Aber es gibt nicht viele dieser klinischen Daten oder sie befinden sich in einem Silo von Myriad", sagte Starita.

Sie und ihre Kollegen wollten daher die Konsequenzen von BRCA1-Varianten herausfinden, indem sie wie General Sherman durch Georgia durch das Gen marschierten.

Das Gen bildet ein großes, bandartiges Protein, auch BRCA1 genannt. Das Protein repariert gebrochene DNA, aber nur zwei Teile des Bandes, die aus mehreren hundert Nukleotiden bestehen (die chemischen „Buchstaben“A, T, C und G), sind wirklich wichtig. Unter Verwendung einer Standardzelllinie änderten die Wissenschaftler daher in diesen Stücken jeweils einen Buchstaben in eine der drei Alternativen (z. B. Ändern eines A in T, C oder G) für insgesamt 3 893 Varianten in Zellen von einem Laborarbeitspferd namens HAP1. Sie nannten ihren Ansatz, bei dem der DNA-Editor CRISPR verwendet wurde, um diese Änderungen an einzelnen Buchstaben vorzunehmen, "Sättigungsgenom-Bearbeitung".

In jedem Experiment bearbeiteten sie eine Region der BRCA1-Gene in 20 Millionen Zellen gleichzeitig und ließen die Zellen 11 Tage lang in Laborschalen wachsen. Anschließend haben sie die Auswirkungen jeder Änderung eines einzelnen Buchstabens gemessen, um festzustellen, welche die Zellen getötet haben. Dies war ein Hinweis darauf, dass das BRCA1-Reparaturprotein beeinträchtigt war. Bei Menschen bleibt der DNA-Schaden in diesem Fall unberücksichtigt und es kann sich Krebs entwickeln.

Ergebnis: Jede der 3 893 Varianten im BRCA1 könnte so interpretiert werden, dass sie das BRCA1-Protein schädigen und daher eine Zelle anfällig für Krebs hinterlassen oder nicht.

Etwa 72 Prozent der Einzelbuchstabenvarianten hatten keine schädlichen Auswirkungen auf das BRCA1-Protein. Diese würden keinen Brust- oder Eierstockkrebs verursachen, ein Ergebnis, das mit den vorhandenen Daten übereinstimmt. Ein Fünftel der Einzelbuchstabenvarianten schädigte das Protein so stark, dass es seine Fähigkeit zur DNA-Reparatur beeinträchtigte und so das Krebsrisiko erhöhte. Auch dies stimmte mit den ClinVar-Daten überein.

Shendure, Starita und ihr Team verwenden jetzt denselben Ansatz für BRCA2, ein verwandtes Gen, dessen Varianten auch Brust- und Eierstockkrebs verursachen können.

Neuauflage mit Genehmigung von STAT. Dieser Artikel erschien ursprünglich am 12. September 2018.