CRISPR Lässt Krebszellen Zu Überzügen Werden, Die Ihren Tumor Angreifen

Der experimentelle Ansatz war bei drei Arten von Malignitäten bei Mäusen vielversprechend.

Als Idee, Krebs auszurotten, könnte er von den Seiten eines Spionagethrillers gerissen worden sein: Nehmen Sie Krebszellen, die den ursprünglichen Tumor verlassen und sich an anderer Stelle im Körper ausgebreitet haben, bearbeiten Sie sie genombearbeitet, um eiskalte Killer zu sein, und warten Sie dann damit die Heimwehzellen zurückkehren und sich wie Emigranten-Attentäter verhalten.

In einer vier Jahre dauernden Studie berichteten Wissenschaftler am Mittwoch, dass das „Rehoming“von Zellen, die CRISPR-fähig waren, um Zellen im ursprünglichen Tumor anzugreifen, das Überleben bei Labormäusen mit Hirntumor sowie bei Mäusen mit Brustkrebs, die sich ausbreiteten, verbesserte zum Gehirn.

Dass Krebszellen nach der Metastasierung an entfernte Stellen zum ursprünglichen Tumor zurückwandern, ist auch 12 Jahre nach ihrer Entdeckung noch immer eine der unerwartetsten und verwirrendsten in der Krebsbiologie. Das überraschende Verhalten, das als Selbstsaat oder (redundantes) Rehoming bezeichnet wird, hat verschiedene Behandlungsideen inspiriert, z. B. das Einbringen von Viren oder Selbstmordgenen, die Krebszellen töten, in die Rehoming-Zellen (die irgendwie gegen diese tödlichen Erreger resistent gemacht werden müssten) und in der Hoffnung, dass sie ihre tödliche Nutzlast auf die Tumorzellen übertragen, die sie finden, wenn sie nach Hause zurückkehren.

Die meisten dieser Ansätze sind ins Stocken geraten, und die neue Studie, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, ist sehr vorläufig und weist die üblichen Einschränkungen auf. Wenn experimentelle Krebstherapien bei Menschen genauso gut funktionieren würden wie bei Labormäusen, wäre der Krieg gegen den Krebs vor Jahren gewonnen worden. Stattdessen liegt die Wahrscheinlichkeit, dass eine experimentelle Krebstherapie zu einer zugelassenen Therapie wird, bei etwa 5 Prozent. Und das sind diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen. Viele Behandlungsideen scheitern noch früher.

Der Biologe Khalid Shah, Direktor des Zentrums für Stammzelltherapeutika und Bildgebung am Brigham and Women 's Hospital und Leiter der Studie, sagte, er sei von der Herausforderung nicht abgeschreckt. Da die Rehabilitation von Tumorzellen "die ursprünglichen Tumoren verfolgen kann, ist es eine Frage der Zähmung dieser Zellen, um die ultimative Heilung zu finden", sagte er.

Er plant ein Startup-Unternehmen, um Rehoming-Zellen in Krebs-Killer zu verwandeln, sagte Shah und fügte hinzu, dass er und seine Kollegen in dem Jahr, in dem die neue Studie dem Journal vorgelegt wurde, mehr Daten darüber erhalten haben, wie gut CRISPR-Rehoming-Tumorzellen angreifen können Krebs: "Wir sind langfristig dabei."

Andere Wissenschaftler, die die Rehabilitation von Krebszellen untersucht haben, sagten, sie könnten sich eine Therapie vorstellen, die auf diesen zurückkehrenden Emigranten basiert und vielversprechend genug aussieht, um an klinischen Studien teilzunehmen. "Mit ausreichenden Ressourcen und hochentwickeltem Fachwissen konnte man sehen, dass dies zu einer Phase-1-Studie entwickelt wurde", sagte die Krebsbiologin Renata Pasqualini von der Rutgers University. Sie leitete eine Studie aus dem Jahr 2016, in der Krebszellen rehomiert wurden, um eine Antitumorverbindung direkt an primäre und metastatische Tumoren bei Mäusen abzugeben. Dies verringerte das Wachstum der Tumoren, beschädigte die Blutgefäße, die sie zum Überleben benötigen, und löste in vielen Zellen einen Selbstzerstörungsmechanismus aus. Die Möglichkeit, dass ihr Ansatz oder Shah an Menschen getestet wird, warnte sie, "hängt wirklich davon ab, dass die Sicherheit demonstriert wird."

Für ihre neue Studie entfernten Shah und seine Kollegen zunächst Tumorzellen von Mäusen. (Wenn der Ansatz es jemals zu Patienten schafft, wäre die Isolierung von Zellen aus einer Biopsie oder einem chirurgisch entfernten Tumor ebenfalls der erste Schritt.) Anschließend verwendeten sie die Genom-Editing-Technologie CRISPR, um die Tumorzellen dazu zu bringen, ein Molekül zu exprimieren, das das treffend aktiviert genannt "Todesrezeptor" auf Krebszellen, wodurch sich die Zellen selbst zerstören. Jede Genom-Editing-Technologie würde wahrscheinlich funktionieren, sagte Shah, aber CRISPR ist die einfachste.

In Mäuse injiziert, gelangten die Zellen zu allen drei Arten von Tumoren, die die Wissenschaftler testeten: primäres Glioblastom, die tödlichste Form von Hirntumor; rezidivierendes Glioblastom, bei dem der Krebs behandelt wurde, aber zurückkehrte, weil er gegen die Standardchemotherapie resistent wurde; und Brustkrebs, der ins Gehirn metastasiert war. Die Rehoming-Zellen brachten "deutliche Überlebensvorteile", schrieben die Wissenschaftler.

Bei Mäusen mit primärem oder wiederkehrendem Hirntumor schrumpften die Tumoren erheblich und 90 Prozent der Nagetiere überlebten Wochen oder Monate nach der Behandlung, sagte Shah. Normalerweise sind solche Glioblastome sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen zu fast 100 Prozent tödlich, und dies war bei unbehandelten Mäusen im Experiment der Fall. Bei Mäusen mit Hirnmetastasen überlebte etwa die Hälfte nach der Zelltherapie mehrere Wochen - ein Beweis dafür, dass manipulierte Rehoming-Tumorzellen therapeutisch sein könnten.

Eine wichtige unbeantwortete Frage ist, was mit Fernmetastasen passiert, selbst wenn CRISPR-Rehoming-Zellen den ursprünglichen Tumor erfolgreich angreifen. Soweit Biologen wissen, machen sie eine Einwegreise zum Primärtumor, aber nicht zu Fernmetastasen, die in mehreren Organen auftreten können. Diese Metastasen, nicht der ursprüngliche Tumor, sind für mehr als 90 Prozent der Krebstoten verantwortlich. Eine andere Frage ist, wie verhindert werden kann, dass CRISPR-Rehoming-Zellen schurkisch werden und neue Tumoren auslösen, anstatt den ursprünglichen abzutöten. CRISPR oder nicht, sie sind immer noch Krebszellen.

Shah und sein Team gaben den manipulierten Zellen einen Abtötungsschalter, so dass die Verabreichung eines einfachen Arzneimittels sie töten würde, vermutlich nachdem sie Krebszellen eliminiert hatten und bevor sie neue Tumore ausgesät hatten. Es bleibt abzuwarten, wie gut das bei Menschen funktionieren würde.

Neuauflage mit Genehmigung von STAT. Dieser Artikel erschien ursprünglich am 11. Juli 2018.